Сегидрин при раке поджелудочной железы

Сам этот раздел учения об опухолях сохраняет оттенок некой экзотики, хотя слово ‘паллиатив’ встречаем уже в ‘Дневнике’ Достоевского (‘пальятивное’, толкуют примечания – временно облегчающее, но не излечивающее), а ВОЗ назвала облегчение страданий больных одним из 4 приоритетных направлений борьбы против рака наряду с первичной профилактикой, ранним выявлением и адекватным специфическим лечением.

Паллиативная терапия (ПТ) – всеобщая активная помощь больному и семье, обеспечиваемая группой (‘командой’) специалистов в ситуациях, когда заболевание далеко зашло и прогрессирует, прогноз ограничен, а цель лечения – обеспечить лучшее КАЧЕСТВО ЖИЗНИ.

ПТ стремится облегчить тягостные проявления болезни, и в этом стремлении:

– утверждает жизнь, воспринимая умирание как естественный процесс;

– освобождает пациента от боли, других мучительных симптомов;

– предоставляет систему поддержки (психологическая, социальная, духовная помощь), чтобы больной жил настолько активно и творчески, насколько это возможно для него;

– воспринимая больного и семью как целостный объект заботы, предлагает систему поддержки семье на время болезни и в период утраты.

Эта группа больных многочисленна , а уровень помощи им чрезвычайно низок, что обусловлено отсутствием специализированной службы. Этот уровень чуть превысила противоболевая терапия: здесь сформированы стратегический и тактические подходы к осуществлению тех или иных процедур; их ведущие позиции, по-видимому, сохранят значимость на достаточно долгое время; гораздо реже привлекали внимание исследователей другие аспекты, в том числе метаболическая коррекция, где первым средством фармакотерапии стал гидразинсульфат (ГС), лекарственной форме которого (таблетки по 60 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) в 1990 г. присвоено наименование ‘Сегидрин’.

Когда сегидрин разрешили применять в клинической практике, его главный разработчик, профессор В.А. Филов, уподобил ситуацию внедрения 20-летнему бегу с многочисленными препятствиями; стоит ли удивляться этому образу?

После внутрижелудочного введения Сегидрин быстро всасывается из пищеварительного тракта; когда беспородным интактным крысам и животным с саркомой 45 вводили 100 мг/кг, кровь очищалась к 25-28-му часу. Максимальная концентрация в крови интактных животных наступает примерно через 50 минут после введения, у опухоленосителей – через 3 часа. Выведение с мочой у здоровых животных продолжается до 3 суток и составляет примерно 50% от введенного количества, у опухоленосителей выводится 25% введенной дозы, экскреция завершается между 1-ми и 2-ми сутками (Филов, Попов Б.В, Безель В.С,).

Противоопухолевое действие в эксперименте исследовали в ситуациях диссеминированной патологии: начиная лечить солидную саркому 37 на 23-й день после трансплантации, достоверно увеличивали продолжительность жизни животных (Филов, Данова, Гершанович).

ГС тотчас после появления в онкологической клинике (середина 70-х годов) стали назначать самым тяжелым пациентам. По Филову, они находились в ‘стадии диссеминации’, автор обобщил данные о 127 пациентах, которые получали по 60 мг 3 раза в день через 1-2 часа после еды в течение 30-60 дней: у 15-18% из них достигли большей или меньшей регрессии опухолей и последующей, иногда продолжительной (свыше года) стабилизации процесса, тем самым констатировав объективный эффект; еще у 20% больных отметили только стабилизацию.

Наконец, более чем у половины пациентов наблюдали выраженный симптоматический эффект: улучшение самочувствия, смягчение или исчезновение болей, появление аппетита с прекращением потери массы тела или нарастанием ее. Такой эффект не зависел от нозологической формы злокачественного процесса, но при ЛГМ был выявлен несколько чаще среднестатистического.

M. Ochoa & al., напротив, сделали вывод об отсутствии противоопухолевых свойств у ГС, но в их группе только 13 из 29 больных получили полный курс лечения (28 дней), у остальных его прерывали, иногда ранее 2 недель (Gold). Этот автор считал ГС препаратом, корригирующим кахексию, и относил наблюдаемые эффекты именно на счет такой коррекции, прежде всего расстройств углеводного метаболизма.

Он сопоставил группы больных с развившейся резистентностью к химиопрепаратам и без предшествующей химиотерапии, заключив, что в последней группе благоприятную динамику наблюдали чаще.

В контролируемом исследовании с плацебо у 65 больных немелкоклеточным раком легкого показали положительное действие комбинаций ГС с цисплатином, винбластином и блеомицином по сравнению с ‘чистой’ химиотерапией. В группе с применением ГС меньше нарушался углеводный обмен, поддерживалась оптимальная альбуминемия, в 1,5 раза улучшалось качество жизни, увеличивалась ее продолжительность (Chlebowsky & al.,).

В эксперименте ГС тоже увеличивал противоопухолевое действие химиопрепаратов: неэффективные дозы ТиоТЭФ становились весьма эффективными (Третьяков, Филов). Определенную роль играет последовательность введения: применительно к 6-меркаптопурину и 5-фторурацилу наименьший эффект или его отсутствие выявили при одновременном введении с ГС; предварительное или последующее введение усиливало эффект (Филов, Третьяков, Стуков, Ивин).

Совместное введение с клофибратом (имеет некоторое противоопухолевое действие) потенцировало эффект при карциносаркоме Уокер (Gold).

В.А. Филов и соавт. (1990) обобщили результаты кооперативного (сейчас обычно говорят о ‘мультицентровом’) изучения эффективности ГС у 740 больных в возрасте от 16 до 72 лет с распространенными формами солидных злокачественных опухолей, злокачественными лимфомами в генерализованных стадиях и рецидивами десмоидов. Все эти пациенты подлежали исключительно симптоматической (ранее этот термин приблизительно соответствовал ‘паллиативной’) терапии.

Авторы подчеркнули, что лечебный эффект ГС оценивают после настойчивых, часто повторных курсов: иногда их количество достигало 10, 20, 40. Эта оценка тоже имела 3 градации: регрессия, стабилизация, симптоматический эффект (расширив диапазон последнего: во многих случаях удавалось смягчать лихорадку вплоть до нормализации температуры; уменьшались или исчезали кровохарканье, дыхательная недостаточность, отеки, слабость).

Регрессию опухолей (первичных, рецидивных и метастатических) более чем на 50% с продолжительностью эффекта свыше 1,5 месяцев наблюдали у 6 больных, на 25-50% не менее 1 месяца – у 25; вместе с 6 это составило 4,2% от общего количества. Стабилизация процесса с некоторым уменьшением в отдельных случаях размеров опухоли достигнута у 263 больных (35,5%). Объективные лечебные эффекты чаще проявлялись при нейробластоме, десмоидах, лимфогранулематозе, раке легкого, фибросаркоме, стабилизация процесса – при раке молочной железы, желудка, поджелудочной железы, гортани, тела и шейки матки.

Определенная нейротропность препарата, повышенный процент объективных результатов при нейробластомах свидетельствовали в пользу испытания сегидрина при первичных опухолях головного мозга (Филов и др., 1994).

Симптоматический эффект выявили у 344 больных (46,5%).

Во всех случаях формы заболеваний были распространенными, тем самым исключая возможность активного лечения (лишь страдавшие раком молочной железы получали антиэстрогены).

ГС назначали в таблетках ‘Сегидрин’ по 60 мг сернокислого гидразина 3 раза в день. Обычная продолжительность лечебного курса 30-45 дней, суммарная курсовая доза 5,4-8,1 г. Двум больным удалось провести по 2 таких курса с интервалами 3 и 4 недели после 1-го курса.

Скромное количество наблюдений, конечно, не дало нам право на сколько-нибудь обстоятельные выводы, равно как и на классическую методику оценок противоопухолевого действия по балльной системе. Такую оценку сделали по результатам проведенного кооперативного изучения; хочется дополнить ее несколькими положениями.

Многие случаи генерализованной онкопатологии отягощает лихорадка; здесь ГС помог 7 больным из 10. Далеко зашедший рак легкого осложняется местными симптомами – благодаря препарату удавалось смягчить кашель и кровохарканье.

Может быть, самое главное для паллиативной онкологии – ГС влияет на хронические болевые синдромы.

Болями различной интенсивности страдали все 11 пациентов исследуемой группы, а 7 из них получали наркотические аналгетики. Через 2-3 недели лечения ГС-ом у 5 из этих 7 больных исчезла боль (прежде всего у страдавших от метастазов в кости), которую они до этого ощущали даже после аналгетических инъекций (несколько смягчавших страдания). Какое-то время спустя 4 из пациентов, продолжая чувствовать облегчение, решили сократить прием сильнодействующих препаратов; столь благоприятная динамика, естественно, отражала смягчение болей.

(Разумеется, во-первых, этой четверке рекомендовали понизить дозировки препаратов и, во-вторых, подобные корректировки допустимы лишь при четком взаимодействии врача с пациентом; в общем случае, как упоминали выше, ориентируются на ‘жесткую схему’ аналгезии. Самые рьяные адепты предлагали будить больного, если он спит к сроку очередного введения – мы не придерживаемся столь радикальных взглядов).

Упомянутая выше буквально одним словом слабость сформировала сегодня одну из серьезных проблем, привлекающих интерес исследователей как в онкологии, так и в других отраслях медицины. Хорошо известное специалистам состояние до сих пор не имеет единой определяющей формулировки. В зарубежной литературе для описания используют слова ‘усталость’ (tiredness), ‘истощение’ (exhaustion), ‘депрессия’, ‘нездоровье’ (malaise), ‘скука’ (boredom), ‘утрата мотиваций’, ‘ограничения в психическом статусе (restricted mental status)’. Предпочитают же не вполне однозначный термин fatigue – ‘слабость’, пользуясь им и для описания СХУ – chronic fatigue syndrome. Отечественные онкологи впервые описали аналогичные расстройства у пациентов, подвергавшихся химиотерапии, под названием ‘усталость после лечения’, не отмечая специфику нозологических форм; однако вскоре выяснилось, что причины расстройств связаны как со специальным лечением (ряд программ приходится сокращать), так и с влиянием самой опухоли; из двояконаправленных стои его нередко признают самым распространенным: в общей популяции онкологических больных (80%). Приведя этот показатель, Glaus отметила неоднозначность установки медиков по отношению к fatigue: 94% онкологов сочли, что лечить боль важнее, чем fatigue (среди больных так считают 41%), хотя 80% врачей полагают, что синдром остается недолеченым. Им пренебрегают не только медики, но нередко и сами больные.

Вполне очевидно, что данный феномен – субъективное ощущение, природа которого может быть как психической, так и соматической. Переживания, вызванные fatigue, включают аспекты соматические (слабость в конечностях, истощение энергии, потеря аппетита), эмоциональные (беспокойство, упадок настроения, фрустрация), психические (короткий интервал внимания, плохая способность к концентрации), функциональные (плохая работоспособность, снижение семейной и социальной активности). Больные Glaus упоминали плохую концентрацию, ‘усталость в голове’.

Более широкий, холистический взгляд на fatigue – у Ream & Richardson: проанализировав концепцию, они определили fatigue как ‘субъективный неприятный симптом, объединяющий чувства в диапазоне от усталости (tiredness) до истощения (exhaustion), когда ощущения воспринимаются идущими от всего тела и формируется целостное состояние, которое неотступно мешает человеку заниматься обычными делами’. Правильность определения подтвердили данными исследований.

Fatigue отчетливо ухудшает качество жизни больных с опухолями, снижая личностный потенциал, отнимая силы, необходимые для повседневных личностных, профессиональных и социальных отношений (G. Morrow). Помимо всего прочего, нарушается состояние питания что, по вполне понятным причинам, отягощает общий статус сильнее, чем у других пациентов.

Собственные наблюдения позволяют нам считать fatigue-синдром одной из наиболее перспективных мишеней для сегидрина: все 34 пациента, которых беспокоило это состояние, отметили благоприятную динамику под влиянием препарата. Столь впечатляющий результат, несомненно, относится на счет психотропной активности ГС. Ее определяют антимоноаминоксидазные (МАО) свойства препарата, уподобляющие его антидепрессантам – ингибиторам МАО 1-го поколения (ипрониазид и его аналоги). Эти средства 40 лет назад появились в психиатрической клинике для лечения расстройств с доминированием пониженного настроения: пациенты жалуются на подавленность, ослабление памяти, на то, что нет желания заниматься чем бы то ни было; снижается двигательная активность, повторяются неконтролируемые пессимистические размышления (преимущественно о бесцельности и безрадостности жизни), по любому незначительному поводу льются слезы, постоянно ощущаются внутреннее напряжение, сильное беспокойство – последнее чаще не имеет предметного характера (Жариков).

Терапия сегидрином позволяет преодолеть жалобы на бессилие, больные становятся инициативнее (психиатры иногда обозначают эффект ‘преодоление аспонтанности’). В упомянутом кооперативном исследовании говорили о своеобразном психостимулирующем действии, когда настроение улучшалось на фоне снижения критической самооценки состояния.

Наши пациенты через 3-4 недели лечения ‘Сегидрином’ обычно ощущают некоторый прилив сил, подчас на фоне прогрессирования процесса. Как правило, это сопровождалось смягчением болевой симптоматики. Такой диссонанс подчеркивался неадекватностью, когда прикованные к постели говорили о необходимости продолжать работу, рвались на прогулки: С другой стороны, подобная эйфоричность свидетельствовала благотворное для больного влияние ГС на психику. Как известно, болевой синдром формируется при самоусиливающемся взаимодействии соматических и психоэмоциональных компонентов; среди последних важнейшую роль отводят депрессии. Следовательно, любые антидепрессивные эффекты должны смягчать боль.

Накапливающиеся биогенные амины и прежде всего – медиаторы центральной нервной системы (адреналин, серотонин и др.) реализуют противоопухолевый эффект ингибиторов МАО (ИМАО).

Итак:

1. ГС имеет ИМАО активность.

2. Ингибиторы МАО обладают противоопухолевым эффектом, который опосредуют биогенные амины – медиаторы ЦНС.

В плане профилактики побочных эффектов Филов подчеркивает необходимость проводить лечение 4-6 недельными курсами с 3-4 недельными интервалами, при этом отмечаются лишь диспепсические явления, чаще всего они не требуют особой коррекции. Л.А. Данова и соавт. отметили более существенные побочные реакции со стороны периферической нервной системы только при длительном непрерывном приеме препарата; исключив такой прием, проблему выраженных побочных реакций сняли (Филов, Данова, Гершанович и др).

Можно предположить, что симптомокомплекс генерализованной онкопатологии обусловлен, по крайней мере, частично, неопластическим глюконеогенезом. Не исключено, что этот альтернативный путь метаболизма глюкозы инициирует возникновение хотя бы некоторых патогенетических цепочек данного симптомокомплекса. Gold показал, что свойственный опухолевой ткани гликолиз, стимулируя глюконеогенез, сильно истощает энергетические резервы организма; необратимые потери энергии обусловливают кахексию. Для разрыва этого порочного круга Gold предложил ингибировать глюконеогенез с помощью ГС, который ингибирует его ключевой фермент – фосфоэнолпируваткарбоксикиназу.

Профессор В. М. Дильман разрабатывал концепцию ‘метаболической терапии’, которая противостояла бы неопластическому глюконеогенезу – ключевой метаболической характеристике опухолевых клеток. Самым ослабленным пациентам показаны поляризующие смеси, при несколько лучшем состоянии – гидразинсульфат и антидиабетические сульфаниламиды на фоне триады витаминов-антиоксидантов (А и Е в фармацевтических дозах, С – в терапевтических). Когда прекращается эффект гидразинсульфата, его заменяют на антидепрессанты.

Представленные выше симптоматические эффекты Филов относит на счет антиМАО активности. С другой стороны, производные гидразина увеличивают содержание супероксидных радикалов в клеточных мембранах (Авакян), а сам ГС тормозит метаболизм ксенобиотиков (поэтому, между прочим, не рекомендуют прием даже небольших количеств этанола и барбитуратов в процессе терапии сегидрином).

Ввиду особенностей спектра действия, гидразин-сульфат (‘Сегидрин’) нам представляется средством выбора при паллиативной терапии.