Найдите ошибки инсулин поджелудочная железа

Наименьший риск гликемии при использовании инсулинов

Инсулин детемир и его место в терапии сахарного диабета: результаты 15-летнего использования

Инсулин детемир (Левемир) – это базальный аналог инсулина длительного действия для терапии пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов (СД1, СД2). Продленный эффект действия инсулина детемир связан с его высокой способностью к самоассоциации и возможностью обратимой связи с альбумином как в подкожно-жировой клетчатке, так и в плазме крови, что замедляет его системную абсорбцию из мест инъекции, обеспечивает буферный эффект и низкую вариабельность действия. В многочисленных рандомизированных, открытых многоцентровых исследованиях показано положительное влияние инсулина детемир на гликемический контроль при использовании этого базального аналога инсулина как в комбинации с пероральной сахароснижающей терапией, так и в базис-болюсной терапии пациентов с СД1 и СД2. Инсулин детемир продемонстрировал не меньшую эффективность при оценке уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ) или инсулином гларгин при более низкой вариабельности, что определило значительно меньший риск развития гипогликемических эпизодов, в т.ч. ночной гипогликемии у пациентов с СД1 и СД2. Дополнительным преимуществом инсулина детемир стал значимо меньший набор массы тела пациентами по сравнению с инсулином НПХ и инсулином гларгин. Результаты исследований пациентов в возрасте 2–16 или 6–17 лет показали, что включение инсулина детемир в базис-болюсный режим инсулинотерапии для детей и подростков более эффективное и безопасное по сравнению с НПХ инсулином и инсулином гларгин. Положительные результаты продемонстрированы у беременных женщин с СД1. Материнские и неонатальные исходы на терапии инсулином детемир были аналогичны исходам, наблюдаемым при лечении инсулином НПХ по своей эффективности, но с более низкой частотой гипогликемических состояний, что определяет большую безопасность препарата. Инсулин детемир хорошо зарекомендовал себя в качестве базальной инсулинотерапии больных старшей возрастной группы с СД1 и СД2, имевших коморбидную патологию. Таким образом, инсулин детемир может стать оптимальным вариантом для использования в качестве базальной и в составе базис-болюсной инсулинотерапии пациентов с СД1 и 2 различных возрастных групп.

Для цитирования: Гирш Я.В. Инсулин детемир и его место в терапии сахарного диабета: результаты 15-летнего использования. Фарматека. 2019;26(4):26–35. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.26-35

Введение

В настоящее время для достижения компенсации пациентов с сахарным диабетом (СД) имеется полный арсенал лекарственных средств. Однако, несмотря на большое число групп препаратов для лечения диабета, самым эффективным («золотым») остается инсулин. Его открытие – одно из наиболее значимых событий в медицине и фармакологии, что подтверждается тремя нобелевскими премиями, присужденными за работу с молекулой инсулина. Совсем скоро медицинская общественность отметит 100-летний юбилей со дня создания этого уникального препарата.

История инсулина – это история достижений медицины. Открытие инсулина определило кардинально новый подход к лечению СД. От момента открытия препарата до начала его промышленного производства и клинического использования прошло всего 2 года. Первая инъекция инсулина человеку была сделана 11 января 1922 г., им стал 14-летний подросток с СД 1 типа (СД1). С того момента началась грандиозная эра инсулиновой терапии. Можно выделить следующие значимые вехи в развитии инсулинотерапии: выделение инсулина в 1921 г., использование животного (бычьего) инсулина в 1922 г. (рис. 1), создание протамина-цинк-инсулина в 1936 г., нейтрального протамина Хагедорна в 1946 г. и инсулина Ленте в 1952 г., использование рекомбинантных технологий для синтеза генно-инженерных человеческих инсулинов в 1977 г. [1–3]. Появление технологии рекомбинантной ДНК в 1980-х гг. позволило изменить молекулярную структуру инсулина и модифицировать те области взаимодействия лиганд-рецептор, которые оставались неизменными при использовании «человеческих инсулинов» [4]. Первое поколение базальных инсулинов было достаточно далеко от физиологического профиля инсулина. Фармакокинетический профиль инсулина НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) достигал максимума через 6–10 часов после инъекции с последующим устойчивым его снижением [5]. Скорость абсорбции инсулина НПХ постоянно изменяется во времени и создает малопредсказуемые фармакокинетические профили, повышая риск развития гипогликемических эпизодов, прежде всего ночных гипогликемий [6]. Новой эрой в инсулинотерапии стала разработка в 1990-е гг. аналогов инсулина быстрого действия и базальных аналогов в начале 2000-х (рис. 2). Первым базальным аналогом стал инсулин гларгин, созданный в 2000 г., вслед за которым в 2005 г. был разработан инсулин детемир. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании фармакокинетики, фармакодинамики и механизмов действия инсулина, до настоящего времени актуальными остаются вопросы, связанные с отсутствием полной имитации профиля эндогенного инсулина. Инсулины длительного действия – наиболее используемые препараты инсулина в клинической практике, что связано с массой пациентов с СД 2 типа (СД2) в популяции и необходимости назначения им инсулинотерапии через несколько лет от момента установления диагноза. Именно базальные инсулины становятся стартовыми при назначении инсулина пациентам с СД2 [7].

К основным целям терапии СД относятся достижение и поддержание целевых значений гликемии, необходимые для профилактики поздних осложнений диабета и низкого риска гипогликемий [8]. Результаты популяционных исследований свидетельствуют о том, что гипогликемии служат наиболее значимым фактором, препятствующим достижению адекватного гликемического контроля, и значительно ухудшают качество жизни пациентов [9]. Традиционные препараты человеческого инсулина имеют вариабельность абсорбции, значительные различия фармакодинамического эффекта, определяющие отсутствие достижения стабильного и продолжительного уровня инсулина плазмы. Вариабельность действия инсулинов вызывает значительные колебания гликемии и вероятность развития гипогликемических состояний.

С целью решения указанных проблем создан аналог инсулина длительного действия, обладающий рядом отличительных свойств и имеющий пролонгированный эффект, – инсулин детемир. Инсулин детемир (Левемир®) – нейтральный, растворимый базальный аналог человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия, который производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Инсулин детемир обеспечивает воспроизведение, близкое к базальному физиологическому инсулиновому профилю, что дает преимущества в виде более предсказуемого профиля действия по сравнению с инсулином НПХ [10]. Молекулярная структура инсулина детемир отличается от структуры человеческого инсулина отсутствием треонина в положении B30 и присоединением к лизину в положении B29 миристиновой кислоты (жирнокислотного остатка из 14 атомов углерода – С14; рис. 3). Такое строение молекулы позволило получить инсулиновый аналог, который остается в растворенном состоянии после произведенной инъекции. Молекулы инсулина детемир в готовом растворе соединены в гексамеры. При попадании инсулина детемир в интерстициальную жидкость подкожно-жировой клетчатки происходит самоассоциация гексамеров с формированием дигексамеров за счет контакта между цепями жирных кислот молекул инсулина [10], а также связывание гексамеров с альбумином. При дальнейшем разведении происходит распад гексамеров на димеры и мономеры, способные медленно проходить через стенку капилляра. Большинство мономеров (около 98%) быстро связываются с молекулами альбумина сыворотки крови. Свободные мономеры инсулина детемир выходят из циркуляции и достигают тканей-мишеней, в которых инсулин детемир связывается рецептором инсулина на мембране клеток-мишеней, что запускает сигнальный процесс как основной биологический эффект – передачу сигнала в клетки органов-мишеней [11, 12].

Инсулин детемир имеет широкое применение при СД1 и СД2 в комбинации с инсулинами короткого/ультракороткого действия, а также с представителями практически всех других групп неинсулиновых противодиабетических средств: детемир+метформин, детемир+препараты сульфанилмочевины/глиниды, детемир+иДПП-4, детемир+ингибиторы α-глюкозидазы, детемир+аГПП-1, детемир+иНГЛТ-2.

За период более 15 лет от начала использования инсулина Детемир накоплены масса наблюдений и значимый клинический опыт использования данного базального аналога инсулина.

Клиническая эффективность и безопасность инсулина детемир

Представленные данные мета-анализов и рандомизированных клинических исследований показали, что инсулин детемир имеет высокую клиническую эффективность во всех возрастных группах. Значимо я снижение у пациентов риска всех гипогликемических состояний, в т.ч. ночных, вне зависимости от типа СД и его длительности. Результаты всех проведенных клинических исследований подтверждают большую предсказуемость действия инсулина детемир по сравнению с инсулином НПХ. В международном наблюдательном исследовании PREDICTIVE™ 303 (n=5603) проведена оценка эффективности терапии инсулином детемир пациентов с СД2 с использованием упрощенного алгоритма самостоятельной титрации доз (A1) по сравнению со стандартным врачебным алгоритмом титрации (А2) в амбулаторных центрах первичной помощи в течение 6 месяцев [14]. Исследование показало, что у пациентов, переведенных с инсулина гларгин, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) снизился через 26 недель с 8,4 до 8,0% в группе титрации А1 и с 8,4 до 8,2% в группе А2 (р=0,052).

У пациентов, переведенных с терапии инсулином НПХ на таковой инсулином детемир, уровень HbA1c снизился с 8,2 до 8,0% в группе А1, с 8,3 до 8,2% в группе А2 (р=0,38). Средние суточные дозы инсулина детемир через 26 недель терапии составили 0,69 и 0,57 ЕД/кг в группах титрации А1 и А2 соответственно у пациентов, переведенных с терапии инсулином гларгин 100. В группе пациентов, получавших исходно инсулин НПХ, дозы составили 0,74 и 0,53 ЕД/кг в группах А1 и А2 соответственно. Оценка частоты гипогликемий (эпизод/пациент/месяц) показала снижение через 26 недель с 0,72 исходно до 0,56 в группе титрации А1, с 0,74 до 0,39 в группе А2 у пациентов, переведенных на терапию инсулином детемир с инсулина гларгин. В группе предшествовавшей терапии инсулином НПХ показано аналогичное снижение частоты гипогликемий. По результатам исследования у пациентов, переведенных с терапии базальным инсулином гларгин±ПССП (пероральные сахароснижающие препараты) или НПХ инсулин на терапию инсулином детемир в амбулаторных центрах первичной помощи, показано значительное улучшение гликемического контроля на фоне умеренного снижения массы тела и достоверного снижения риска гипогликемий [14].

Оценка эффективности и безопасности терапии инсулином детемир в условиях повседневной клинической практики (исследование PREDICTIVE™) 2377 пациентов Европейской когорты с СД2, ранее не получавших инсулин, с плохим гликемическим контролем на пероральной сахароснижающей терапии показала, что через 3 месяца после старта терапии инсулином детемир выявлено достоверное снижение уровня HbA1c и низкая частота развития гипогликемий без тяжелых эпизодов. Было отмечено более выраженное снижение массы тела пациентов, которым отменили предшествовавшую терапию препаратами сульфонилмочевины или тиазолидиндионами по сравнению с теми, кто продолжал пероральную терапию без изменений [15]. У пациентов с СД2 терапия инсулином детемир в сочетании с предшествовавшей терапией ПССП либо в результате замены предшествовавшего базального инсулина обеспечивала быстрое и значимое улучшение гликемического контроля, снижение риска гипогликемий и снижение массы тела [16].

Аналогичные результаты получены в исследовании PREDICTIVE™ у 682 пациентов с СД1 Европейской когорты (38% мужчин, средний возраст – 40,3 года, длительность диабета составила 19,7 года, индекс массы тела [ИМТ] – 25,3±4,1 кг/м2), получавших терапию инсулином детемир в качестве базального компонента базис-болюсного (ББ) режима терапии в течение 6 месяцев. Предшествовавшая терапия представлена инсулином гларгин в ББ-режиме терапии. За 29 недель наблюдения общая частота эпизодов гипогликемии снизилась с 67,3 пациенто-лет до 47,3 (p 31 кг/м2 [-2,0 кг]). Перевод на терапию инсулином детемир в ББ-режимах терапии пациентов, получавших терапию инсулином гларгин в ББ-режиме, обеспечивает улучшение гликемического контроля и снижение частоты гипогликемий с умеренным снижением массы тела [17]. Полученные данные исследования PREDICTIVE™ свидетельствуют: можно получить дополнительные преимущества в плане эффективности и безопасности терапии при замене базального инсулина гларгин на инсулин детемир в ББ-режимах терапии пациентов с СД1.

Однонаправленные изменения углеводного обмена были также получены в нескольких исследованиях пациентов с СД1. В открытом исследовании с параллельными группами (16 недель) 408 пациентов с СД1 были рандомизированы в группы терапии инсулином детемир либо инсулином НПХ [18]. В качестве болюсного инсулина пациенты получали ультракороткий аналог инсулина аспарт. HbA1c и уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) в динамике в группе терапии инсулином детемир были достоверно ниже по сравнению с инсулином НПХ (p=0,027). Вариабельность значений глюкозы плазмы перед завтраком, по данным самостоятельного мониторинга гликемии, была ниже на терапии инсулином детемир, так же как и легких эпизодов гипогликемий (25%; p=0,046; 32%; p=0,002 соответственно), по сравнению с группой пациентов, находящихся на терапии инсулином НПХ. Таким образом, общий гликемический контроль на фоне терапии инсулином детемир был достоверно лучше по сравнению с терапией инсулином НПХ [18].

В 6-месячном сравнительном многонациональном исследовании с параллельными группами 448 пациентов с СД1 были рандомизированы на терапию инсулином детемир или НПХ в сочетании с быстродействующим инсулином аспарт [19]. В то время как показатели контроля гликемии были аналогичными между группами, интраиндивидуальная вариабельность была значительно ниже при терапии инсулином детемир по сравнению с терапией инсулином НПХ (p 0

Источник статьи: https://lib.medvestnik.ru/articles/Insulin-detemir-i-ego-mesto-v-terapii-saharnogo-diabeta-rezultaty-15-letnego-ispolzovaniya.html