Химиотерапия при раке поджелудочной железы статья

Рецензент материала

Профессор Капранов С.А. — Доктор медицинских наук, дважды Лауреат Государственных Премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники, Лауреат Премии Ленинского Комсомола, автор более 350 научных работ по медицине, 7 монографий, и 10 патентов на изобретения по медицине, за 30 лет личного опыта провел более чем 10 000 различных эндоваскулярных операций

Злокачественные образования, поражающие поджелудочную железу, являются крайне редкими – всего 3% от общего количества новообразований. В то же время, данная форма онкологии крайне летальна (5 место среди прочих видов). Статистика выживаемости указывает на удручающие 3% пациентов, перешагнувших 5-летний барьер. На неоперабельных стадиях развития рака поджелудочной железы медиана жизни пациентов определяется в пределах 4-х месяцев.

Особенности рака поджелудочной железы

Пик случаев заболевания приходится на возрастную группу 60+. Ключевыми факторами, обуславливающими предрасположенность к этому виду онкологии, являются курение, сахарный диабет и хронический панкреатит. Преимущественно новообразование формируется из эндокринной части поджелудочной железы. В 4 из 5 случаев онкологическое поражение представлено аденокарциномой.

Ключевой проблемой борьбы с данным заболеванием является невозможность его диагностирования на ранних стадиях, а также быстрое формирование метастазов. В 90% случаев новообразование в момент его обнаружения уже выходит за границы поджелудочной железы, поражая близлежащие ткани и органы, что исключает возможность проведения операции.

Альтернативой хирургическому вмешательству является химиотерапия, которая может быть применена относительно местнораспространенного или диссеминированного процесса. Однако и здесь специалистов ждут трудности, т.к. поджелудочная железа низкочувствительна к большинству препаратов. Поэтому единого стандарта проведения химиотерапевтического лечения не существует.

Суть и нюансы химиотерапевтического лечения

Одной из действенных медикаментозных форм лечения злокачественных образований признали химиотерапию. Введение специальных веществ позволяет разрушать раковые клетки, тормозя процесс развития рака поджелудочной железы. Применяют химиотерапию как в качестве основного лечения, так и в комплексе с другими методами. Проводятся лечебные курсы с использованием современных препаратов и международных протоколов, общепризнанных в онкомедицине XXI века.

Панкреатические новообразования имеют слаборазвитую кровеносную систему, фиброзную (соединительную) ткань, а также содержат воспалительные элементы. Всё это обуславливает устойчивость рака поджелудочной железы к большинству цитостатиков.

Полноценное излечение возможно лишь в случае хирургического удаления новообразования и уничтожения всех злокачественных клеток. Химиотерапевтическое лечение лишь подавляет онкологический процесс и способствует уменьшению размеров образования.

Квалифицированные специалисты планируют курсы химиотерапии в деталях исключительно после проведения комплексного обследования с оценкой уровня чувствительности злокачественного образования к конкретным препаратам. Также особую роль в процессе лечения играет знание о месторасположении образования, наличии метастатических очагов и прочая информация, собранная в анамнезе. Только в этом случае можно провести формирование действительно эффективного курса, дающего оптимальный результат лечения.

Важно! В процессе консультации необходимо уведомить специалиста обо всех принимаемых пациентом лекарственных средствах, в том числе, фитотерапевтических препаратах, антиоксидантах и БАДах.

Предназначение химиотерапевтического лечения

Инъекционные препараты вводятся в амбулаторных или стационарных условиях. Также в химиотерапию могут включаться таблетированные вещества. Пациент имеет возможность принимать их дома, не посещая медучреждение.

При раке поджелудочной железы назначают химиотерапию, ставя перед лечением следующие цели (одну или несколько):

Максимальное замедление процесса развития новообразования или уменьшение его размеров для проведения операции. Предоперационная неадъювантная терапия подавляет раковые клетки, снижая риск их перехода на здоровые участки в процессе оперативного вмешательства.
Уменьшение размеров поражения поджелудочной железы до операбельных. Химиотерапию в данном случае назначают, чтобы разграничить стенки новообразования и крупные сосуды, к которым оно прилегает. Это позволит не повредить важные для кровеносной системы каналы в процессе хирургической операции. Лечение разбивается на этапы, после каждого из которых состояние и положение образования оценивается вновь.
Снижение риска рецидива. Как показывает практика, поражение поджелудочной железы может вернуться даже после полного его удаления на ранних этапах развития. В связи с этим, химиотерапию назначают как защитную послеоперационную форму лечения. Химиотерапевтические препараты могут уничтожить остаточные раковые клетки, распространившиеся по кровеносной системе. Даже единичные случаи их сохранения в организме недопустимы.
Лечение метастатической неоперабельной формы заболевания. При раке поджелудочной железы на поздних этапах его развития, когда новообразование распространилось за пределы органа, можно воздействовать на метастатические очаги с целью облегчения самочувствия пациента (уменьшение болевого синдрома) и продления срока жизни.
Также химиотерапию назначают в комплексе с лучевой терапией для усиления эффективности второго метода.

В каждом конкретном случае заболевания химиотерапию применяют, преследуя конкретные цели, определить которые может исключительно профильный специалист.

Используемые в лечении препараты

Существуют различные комплексы веществ, каждый из которых способствует реализации вышеописанных целей лечения. В целом, осуществляется химиотерапия при раке поджелудочной железы с использованием современных высокоэффективных препаратов цитостатиков, в числе которых:

Гемцитабин. Может использоваться индивидуально, либо в сочетании с другими средствами. Препарат является универсальным, т.к. позволяет проводить поддерживающую химиотерапию метастазирующего образования, либо профилактическое послеоперационное воздействие.
Фторурацил (5-FU), либо его таблетированный аналог Капецитабин. Это адъювантный послеоперационный препарат, применяемый при лечении в сочетании с лучевой терапией, либо на второй линии химиотерапевтического лечения.
Оксалиплатин, Иринотекан. Данные средства перестраивают ДНК, программируя её на уничтожение злокачественных клеток.
Nab-паклитаксел (комплекс наночастиц паклитаксела с альбумином). Используется на первой линии химиотерапевтического лечения в случае неоперабельной метастазирующей формы заболевания.
Эрлотиниб (Тарцева). Данный препарат воздействует на EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Мутация данного компонента ведёт к повышенной активности и интенсивному развитию злокачественных клеток.

Если лечение требует усиления эффекта от использования конкретного цитостатика, задействуются международные протоколы, пользуясь которыми врач может сформировать оптимальный комплекс химиотерапевтических препаратов.

Побочные эффекты и противопоказания

Стоит отметить, что химиотерапия при раке поджелудочной железы негативно воздействует как на опухолевые очаги, так и на здоровые ткани. В связи с этим при лечении пораженной поджелудочной железы химиотерапевтическими препаратами могут проявляться следующие побочные эффекты:

снижение процентного содержания лейкоцитов в крови и повышение риска развития инфекции;
снижение процентного содержания эритроцитов, появление одышки и чувства общей усталости;
снижение процентного содержания тромбоцитов, повышающее риск кровотечений и кожных проявлений (сыпи, синяки);
потеря аппетита, рвота, проблемы дефекации (поносы, запоры);
покраснения кожных покровов на верхних и нижних конечностях;
выпадение волос;
нарушение чувствительности;
бесплодие.

Уменьшить негативный эффект от лечения химиотерапевтическими препаратами можно. Для этого при лечении поражений предстательной железы специалисты прибегают к сопроводительной терапии, назначая противорвотные средства, стимуляторы роста кровяных телец, теряемых под воздействием токсичных веществ и т.д. Лечение длится столько, сколько того требуют результаты, достигаемые на каждом из этапов, и возможные осложнения.

Однако не всегда лечение химиотерапевтическими средствами доступно пациентам с вышеописанными формами онкологических поражений. Недопустимо прибегать к использованию таких препаратов в следующих ситуациях

аллергическая реакция на действующее вещество;
тяжелые почечные или печеночные заболевания;
различные сопутствующие патологии, ухудшающие работоспособность организма наряду с действием злокачественного образования;
беременность.

К относительным противопоказаниям относятся:

ревматоидный артрит;
СПИД;
почтенный возраст пациента;
анемия.

В этих случаях лечение может проводиться, но при строжайшем контроле со стороны лечащего врача и ассистирующих специалистов.

Переход между химиотерапевтическими циклами

Поэтапное лечение подразумевает регулярное посещение онколога, оценивающего результаты каждого следующего цикла приёма препаратов. Лабораторные исследования крови направлены на оценку общего состояния пробы, проверку функциональности почек и печени, а также изучение опухолевых маркеров.

Постоянно контролируется вес пациента. Наряду с рядовым осмотром раз в три месяца проводится КТ, позволяющее оценить реакцию организма на принимаемые препараты. Полное представление о состоянии пациента можно сформировать лишь при детальном опросе больного. Как показывает практика, лечение может давать положительный (по ощущениям) или отрицательный результат, но при этом снимки не подтверждают каких-либо изменений в структуре онкологического новообразования.

На основании получаемых результатов специалист пересматривает содержание химиотерапевтического комплекса, дозировку и прочие параметры приёма препаратов. Внесённые изменения позволяют приступить к следующему лечебному циклу.

Реабилитация после химиотерапевтических процедур

Пройдя все циклы и достигнув поставленного результата, пациенты остаются на онкологическом учете, но при этом отправляются домой, продолжая жизнь в привычном режиме. От каждого из них требуется беспрекословное соблюдение врачебных назначений (диета, физическая активность, приём профилактических препаратов) и регулярная проверка у профильного специалиста.

Частота обследований после выписки устанавливается онкологом. Лечащий врач ориентируется на особенности заболевания и индивидуальные характеристики организма пациента. В любом случае, при полном излечении всё делается для того, чтобы бывший больной мог вернуться к своей трудовой деятельности и забыть о существовавшей проблеме, восстановив не только физическое, но и душевное здоровье.

Обращение в Центр эндоваскулярной хирургии

Медицинский центр профессора Капранова является профильным учреждением – мы берёмся за лечение онкологических новообразований на любом этапе их развития. Высококвалифицированные специалисты и ответственный медперсонал заботятся о самочувствии и комфорте каждого пациента. Все обратившиеся получают компетентную врачебную помощь, подкрепленную использованием современных технических и фармацевтических средств.

В числе основных преимуществ обращения именно в наше медицинское учреждение:

Максимальное всестороннее обследование, дающее полное представление о клинической картине заболевания с возможностью дифференцирования онкологического поражения, определения этапа его развития и степени распространения в пределах организма.
Исключение любых ненужных диагностических и лечебных процедур. Пациент подвергается лишь тем проверкам и процедурам, которые действительно необходимы для достижения поставленных целей. Мы никогда не настаиваем на операции, если она не нужна, и не назначаем лекарства, если таковые не приносят пользы.
Применение современных химиотерапевтических препаратов, выпускаемых ведущими мировыми компаниями. Трата финансов клиента на подделки исключена.
Точное формирование лечебного курса в соответствии с международными онкологическими протоколами.
Максимальное удобство пребывания пациентов в стационаре.

Изучите другие материалы, представленные на нашем сайте. Детальное описание врачебных действий, лечебного процесса, а также всех нюансов злокачественных образований, локализованных в той или иной части организма, даст вам подробное представление о деятельности центра. Перейдите в раздел «Контакты», чтобы узнать, как связаться с представителями центра или посетить наше учреждение лично.

Также можно узнать о нашей компетентности и технических возможностях, читая отзывы других пациентов. Оставьте и свой комментарий, рассказав о том, как вам довелось обследоваться или лечиться в нашем центре. Мы будем благодарны как положительным отзывам, так и конструктивной критике, способствующей улучшению предоставляемого сервиса. Мы готовы к диалогу с пациентами, готовыми озвучить оригинальные идеи.

Запишитесь на обследование уже сегодня. Пройдите плановую проверку или выскажете собственные подозрения относительно работы того или иного органа, чтобы получить профессиональное заключение одного из наших врачей. Будьте здоровы, а мы окажем вам в этом посильную помощь. Ждём вас!

Основные направления деятельности центра эндоваскулярной хирургии а также другие популярные материалы:
Эмболизация артерий при лечении миомы матки
Цена проведения эмболизации маточных артерий в Москве
Эмболизация артерий простаты при аденоме в Москве

Источник

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак поджелудочной железы (РПЖ) относительно редкое заболевание – составляет 3% среди всех злокачественных опухолей, но стоит на 5 месте среди наиболее частых причин смертности от рака. В последние десятилетия отмечен устойчивый рост заболеваемости. В 1999 году в России выявлено 13 тыс. вновь заболевших, умерло 11 тыс. человек [1]. 5–летняя выживаемость при РПЖ самая низкая среди всех опухолей – 3%, медиана жизни нерезектабельных больных около 4 месяцев.

Пик заболеваемости приходится на шестое десятилетие жизни. Факторами риска являются курение, сахарный диабет, хронический панкреатит. Опухоли, главным образом, развиваются из экзокринной части поджелудочной железы и в 80% случаев представлены аденокарциномой.

Главная особенность РПЖ – поздняя диагностика. Опухоль дает раннее обширное метастазирование, у 90% больных в момент постановки диагноза уже имеется местнораспространенный или диссеминированный процесс, когда радикальное хирургическое лечение невозможно.

Таким образом, при местнораспространенном процессе химио– и/или лучевая терапия, а при диссеминированном процессе – химиотерапия, являются единственными методами возможного воздействия, однако из–за низкой чувствительности опухоли стандарта паллиативного лечения РПЖ не существует.

В течение многих лет 5–фторурацил (5ФУ) был препаратом выбора для больных, которым была показана монохимиотерапия. По результатам исследований 1970–80 гг. его эффективность составляет 15–20%, однако более поздний анализ показал активность 5ФУ от 0 до 14% [2]. Эффективность таких цитостатиков, как митомицин С (митС), ифосфамид (ифо), цисплатин (ДДП) при РПЖ около 15% [2,3,4]. Еще меньшей активностью обладают стрептозотоцин и доксорубицин (Dxr) [2]. Все препараты дают только частичные регрессии опухоли. Комбинированные режимы: ФАМ (5ФУ, Dxr, митС) или СМФ (стрептозотоцин, митС, 5ФУ) – увеличивая токсичность лечения, не улучшают его результатов [5, 6]. Гормональное лечение с использованием тамоксифена или аналога соматостатина октреотида не показало какого–либо клинического значения [7].

Еще одна серьезная проблема при РПЖ – оценка эффективности лечения. Такие современные технические средства, как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), из–за выраженных десмопластических реакций, включающих воспаление и фиброз внутри и вокруг опухоли, не позволяют измерить ее распространенность, уточнить локализацию внутри прилежащих тканей и, следовательно, четко интерпретировать ответ на лечение. Прежде всего, это относится к местнораспространенной опухоли.

Поэтому при РПЖ оценка качества жизни в процессе паллиативного лечения стала одним из параметров его эффективности. При этом учитывается общее состояние пациента, интенсивность боли и количество применяемых анальгетиков, меньшее значение имеет динамика массы тела.

Связанный с опухолью болевой синдром является ведущим симптомом РПЖ и наблюдается у 80% больных при установлении диагноза. Показано, что даже небольшое уменьшение размеров опухоли в процессе лечения, объективно соответствующее стабилизации, может сопровождаться значительным уменьшением болевого синдрома и количества применяемых анальгетиков [8].

Разработанная система оценки паллиативного эффекта при РПЖ включает: ослабление болевого синдрома на 50%, уменьшение суточного потребления наркотиков на 50%, улучшение общего состояния на 20% по шкале Карновского и положительную динамику веса на 7% от исходного [9]. Такая динамика этих показателей или хотя бы одного из них, сроком не менее, чем 4 недели, без ухудшения других, рассматривается как клиническое улучшение или клиническая выгода (КВ). Впервые качество жизни, как критерий эффективности лечения, было использовано при оценке роли гемцитабина в химиотерапии РПЖ.

Гемцитабин – производное дезоксицитидина. Цитостатик из группы антиметаболитов, обладает противоопухолевой активностью при ряде солидных опухолей. Первые сообщения о положительном эффекте гемцитабина при запущенном РПЖ появились в начале 90–х годов. В исследовании Casper с соавт. [10] частичная регрессия опухоли сроком более 6 месяцев зафиксирована у 5 из 39 больных (13%), еще у 3 пациентов (7,7%) отмечена регрессия менее 50%. Наблюдалось уменьшение как первичной опухоли, так и метастазов в печень. Эффект сопровождался уменьшением болевого синдрома и улучшением общего состояния. Международная медицинская экспертиза подтвердила эти результаты.

В 1997 г. опубликованы окончательные результаты кооперативного сравнительного рандомизированного изучения эффективности гемцитабина и 5ФУ у 126 больных, проведенного в США и Канаде [11]. Объективный эффект при лечении гемцитабином составил 5,4%, при 5ФУ – не наблюдался. Симптоматическое улучшение в группе с гемцитабином составило 23,8%, в группе с 5ФУ – 4,8%. Наблюдение за больными в течение года продемонстрировало следующее: живы 18% больных, леченных гемцитабином, в сравнении с 2%, леченных 5ФУ (р = 0,0025).

Результаты проведенных в США других кооперированных исследований показали симптоматический эффект у 17 из 63 больных, получавших гемцитабин (27%) и не ответивших на лечение 5ФУ, при этом объективная регрессия опухоли составила 10,5%. Больше 6 мес. прожили 31%, более 9 мес. – 15% и более 1 года – 4% пациентов [12]. В настоящее время гемцитабин рекомендован в качестве 1 линии химиотерапии при запущенном РПЖ в России и зарубежом. Общепринятая разовая доза препарата в режиме монохимиотерапии – 1000–1200 мг/м2, вводимая 30–минутной внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 7 недель, затем после 1–недельного перерыва в 1, 8, 15 дни.

Гемцитабин обладает минимальными побочными действиями и хорошо переносится больными. Алопеция наблюдается редко, рвота возникает в среднем у 20% пациентов. Дозолимитирующая токсичность: нейтропения III–IV ст. – 24–30%, тромбоцитопения III–IV ст. – около 5%, анемия III–IV ст. – около 7%.

Комбинированная химиотерапия

Доклинические исследования показали синергизм взаимодействия гемцитабина с 5ФУ, ДДП и рядом других цитостатиков. В связи с этим в клинике изучались двойные комбинации гемцитабина с 5ФУ, ДДП, эпирубицином у больных РПЖ. Эффективность лечения в этих исследованиях варьировала от 5 до 21%, медиана времени до прогрессирования – от 2,4 до 7,4 мес., медиана общей выживаемости – от 4,3 до 10,3 мес., 1–годичная выживаемость – от 9 до 39,5% [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]. Гемцитабин вводился в стандартных дозах в виде 30–минутной инфузии, 5ФУ вводился болюсно, в виде 24–часовой инфузии или длительной внутривенной инфузией (ДВИ) ± лейковорин. Использовались стандартные и высокие дозы 5ФУ, однако преимуществ у комбинации гемцитабина с высокими дозами 5ФУ не отмечено.

Таким образом, продемонстрирован большой разброс результатов. Количество больных, включенных в эти исследования, варьировало от 26 до 66, метастатическая форма заболевания составляла от 46% до 100% всей популяции, поражение печени наблюдалось в 65–87% случаев, в большинстве случаев не учитывалась степень злокачественности опухоли, которая является одним из главных прогностических факторов при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы [20]. Интерпретация полученных результатов затруднительна, кроме того, оценка влияния химиотерапии на выживаемость находится за пределами исследований по II фазе.

Активно изучается комбинация гемцитабина с доцетакселом, которая по мнению ряда исследователей является перспективной [21, 22, 23].

Опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования, сравнивающего активность гемцитабина в монотерапии с комбинацией гемцитабин + цисплатин при распространенном РПЖ [24]. В обеих группах гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дни каждые 29 дней. ДДП вводился в дозе 25 мг/м2 во второй группе в те же дни, что и гемцитабин. У больных, получавших гемцитабин в монорежиме, общая эффективность лечения – 10%, у больных, получавших комбинацию – 42%. Клиническое улучшение практически одинаково в обеих группах (45% и 38%). Изучаются и другие, более сложные схемы полихимиотерапии. Villa с соавт. [25] разработал 4–х компонентный режим PEF–G, включающий гемцитабин (Гем), цисплатин, эпирубицин (эпи) и 5ФУ.

Схема лечения PEF–G:

ДДП – 40 мг/м2 в 1 день.

Эпи – 40 мг/м2 в 1 день.

Гем – 600 мг/м2 1–часовая инфузия в 1, 8 дни.

5ФУ – 200 мг/м2/день длительная инфузия в течение всего курса.

Лечение повторяется каждые 4 недели. Максимально до 6 курсов или до прогрессирования болезни (ПБ) или неприемлемой токсичности. Оценено 43 больных, отмечена 1 полная и 24 частичных регрессии опухоли, общая эффективность лечения – 58% (25 / 43). У 14 пациентов наблюдалась стабилизация (СТ) – 33%. Медиана длительности ремиссий – 8,5 мес., медиана времени до прогрессирования – 7,5 мес., медиана выживаемости – 11 мес. Клиническая выгода лечения оценена как положительная у 22 из 28 пациентов (78%). Токсичность режима PEF–G высока: нейтропения III–IV ст. – 85%, тромбоцитопения III–IV ст. – 59%, анемия III ст. – 7%, стоматит III ст. – 12%, диарея – 6%, рвота – 6%.

Наилучшая симптоматическая терапия

Наилучшая симптоматическая терапия – одна из составляющих всего комплекса паллиативного лечения при распространенном РПЖ, ее основными методами являются лечебное питание, симптоматическое лечение, психологическая помощь.

Лечение симптомов болезни проводится с целью улучшения качества жизни пациентов и включает облегчение абдоминальных болей, прекращение снижения веса, уменьшение анорексии. Очень важна проблема оказания психологической помощи больным, т.к. при РПЖ более высока частота психических нарушений, чем при других формах рака. Больные боятся этого заболевания в связи с его репутацией смертельного и вызывающего боли, тревога и депрессия часто осложняют течение болезни. В таблице 1 представлены лечебные мероприятия, включаемые в термин «наилучшая симптоматическая терапия».

К настоящему времени рядом рандомизированных исследований установлено, что паллиативная химиотерапия превосходит по результатам наилучшую симптоматическую терапию или отсутствие дополнительного лечения (данные представлены в таблице 2).

Итак, паллиативное лечение при распространенном раке поджелудочной железы включает в себя как специфическое противоопухолевое лечение, так и симптоматическую терапию (см. табл. 3).

Заключение

Рак поджелудочной железы – тяжелое заболевание, представляющее собой серьезную проблему в онкологии. Это обусловлено рядом причин:

рост заболеваемости;
поздняя диагностика (80% больных имеют запущенный опухолевый процесс);
низкая 1–годичная и 5–летняя выживаемость;
низкая чувствительность опухоли к химио– и лучевой терапии.

В последнее десятилетие повысился интерес к паллиативному лечению при распространенном РПЖ. Это связано с появлением новых препаратов и подходов к комбинированной химиотерапии, а также с введением новых критериев оценки результатов лечения, учитывающих такие параметры как качество жизни (КЖ), и клиническую выгоду (КВ).

Доказано, что химиотерапия увеличивает выживаемость и улучшает качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией. Максимальная эффективность химиотерапии достигается при использовании гемцитабина, который является препаратом I линии при этом заболевании.

В настоящее время химиотерапия обладает наибольшим потенциалом в паллиативном лечении распространенного РПЖ, одновременно воздействуя на опухоль и качество жизни больных.

Литература:

1. Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель, Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). Москва 2001, 295 с.

2. O’Connell M.J. «Current status of chemotherapy for advanced pancreatic and gastric cancer». J. Clin Oncol 1985; 3: 1032–1039.

3. Loehrer P. et al. «Ifosfamide: an active drug in the treatment of adenocarcinoma of the pancreas». J. Clin Oncol 1985; 3:367–372.

4. Wils J., Kok T., Wagener D. et al. «Activity of cisplatin in adenocarcinoma of the pancreas». Eur. J. Cancer 1993; 29 A (2): 203–204.

5. Smith F.P., Hoth D.F., Levin B., et al. «5–fluorouracil, Adriamycin and mitomycin C (FAM) chemotherapy for advanced adenocarcinoma of the pancreas». Cancer 1981; 46: 2014–2018.

6. Wiggaus R.G., Wooley P.V., Mac Donald J.S., et al. «Phase II trial of streptozotocin, mitomycin C, and 5–fluorouracil (SM7) in the treatment of advanced pancreatic cancer». Cancer 1978; 41: 387–391.

7. Cascinu S., DelFerro E., Catalano G. «Arandomized trial of octreotide vs best supportive care only in advanced gastrointestinal cancer patients refractory to chemotherapy». Br. J. Cancer 1995; 71: 97–101.

8. Glimelius B., Hoffman K., Sjoden P.–O., et al. «Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer». Ann Oncol 7: 593–600, 1996.

9. Fink U., Russel R.C., Spittle M.E., et al. « Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer». Eur. J. Cancer 1993; 29 (suppl 6): 101.

10. Casper E.S., Green M.R., Kelsen D.F., et al. «Phase II trial of gemcitabine in patients with adenocarcinoma of the pancreas». Invest New Drugs 12: 29–34, 1994.

11. Burris H.A. III, Moore M.J., Andersen J., et al. «Improvement in survival and clinical benefit with gemcitabine as first–line therapy for patients with advanced pancreatic cancer: A randomized trial». J. Clin Oncol 15: 2403–2413, 1997.

12. Rothemberg M.L., Moore M.J., Cripps M.C., et al. «A phase II trial of gemcitabine in patients with 5–FU–refractory pancreas cancer». Ann Oncol 7: 347–353, 1996.

13. Heinemann V., Wilke H., Mergenthaler H.–G., et al. « Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced or metastatic pancreatic cancer». Ann Oncol 11: 1399–1403, 2000.

14. Scheitauer W., Kornek G.V., Raderer M., et al. «Phase II trial of gemcitabine 4, epirubicin and granulocyte cololny–stimulating factor in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma». Br. J. Cancer 80: 1797–1802, 1999.

15. Hidalgo M., Castellano D., Paz–Ares L., et al. « Phase II study of gemcitabine 4 and fluorouracil as a continious infusion in patients with pancreatic cancer». J. Clin Oncol 17: 585–592, 1999.

16. Oettle H., Arning M., Pelzer U., et al. «A phase II trial of gemcitabine in combination with 5–fluorouracil (24 hour) and folinic acid in patients with chemonaive advanced pancreatic cancer». Ann Oncol 11: 1267–1272, 2000.

17. Berlin J.D., Adak S., Vaughn D.J., et al. « A phase II study of gemcitabine and 5–fluorouracil in metastatic pancreatic cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study (E3296)». Oncology 58: 215–218, 2000.

18. Cascinu S., Silva R.R., Barni S., et al. «A combination of gemcitabine and 5–fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD)». Br. J. Cancer 80: 1595–1598, 1999.

19. Cascinu S., Frontini L., Labianca R., et al. « A combination of a fixed dose– rate infusion of gemcitabine associated to a bolus 5–fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD)». Ann Oncol 11: 1309–1311, 2000.

20. Luttges J., Schemm S., Vogel I., et al. «The grade of pancreatic ductal carcinoma is an independent prognostic factor and is saperior to the immunohistochemical assessment of proliferation». J. Pathol 191: 154–161, 2000.

21. Cascinu S., Graziano F., Catalano G., et al. « A phase I–II study of gemcitabine and docetaxel in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD)». Ann Oncol 10: 1377–1379, 1999.

22. Kakolyris S., Stathopulos G., Tsavaris N., et al. « First–line treatment with docetaxel (D) and gemcitabine (G) in patients with unresactable pancreatic cancer: A multy–center phase II study». Proc. ASCO, 1999.

23. Jacobs A.D., Otero H., Picozs V., et al. « A phase I/II study of gemcitabine (G) and docetaxel (D) in patients (Pts) with unresactable pancreatic cancer». ASCO 2000; Educational Book.

24. Colucci G., Riccardi F., Giuliani F., et al. «Randomized trial of gemcitabine above or with cisplatin in treatment of advanced pancreatic cancer: A phase II multicentre study of the Southeru Italy Oncology Group». Proc. ASCO 18: 961, 1999.

25. Reni M., Passoni P., Panucci M.G., et al. «PE7–g (cisplatin, epirubicin, 5–fluorouracil continuous infusion, gemcitabine): A new combination in advanced pancreatic adenocarcinoma. Phase II study». J. Clin Oncol 19: 2679–2686, 2001.

26. Mallison C.N., Rake M.O., Cocking J.B., et al. «Chemotherapy in pancreatic cancer. Results of a controlled, prospective, randomized multicentre trial». Br. Med. J. 1980; 281: 1589–1591.