Гормональное при раке поджелудочной железы

Большинство гормонально-активных опухолей пищеварительной системы локализуется в поджелудочной железе. Это обусловлено обилием в ней гормонально-компетентных клеток, из которых исходят подобные опухоли. Первое сообщение об аденокарциноме панкреатических островков, протекающей с симптомами гипогликемии (об опухоли, названной позднее инсулиномой), было сделано в 1927 г. R. M. Welder и соавт. В настоящее время известно уже 7 клинических синдромов, обусловленных развитием панкреатических опухолей, вырабатывающих различные гормоны.

Клетки, из которых происходят гормонпродуцирующие опухоли поджелудочной железы, принадлежат, по концепции F. Feyrter (1938), к диффузной эндокринной системе, по гипотезе A. G. Е. Pearse (1966), – к системе APUD-клеток. Термин является акронимом слов Amino Acid Precursor Uptake and Decarboxylation, означающих способность клеток захватывать из окружающей среды предшественников биогенных аминов и декарбоксилировать их. К настоящему времени понимание термина изменилось. Биохимические свойства, закодированные буквами APUD, не являются обязательными для APUD-клеток. Сейчас под термином «APUD-система» понимают типы клеток, способных секретировать биологически активные амины или полипептиды и белки и накапливать их в эндоплазматических гранулах со специфическими ультраструктурными и цитохимическими свойствами.

Опухоли, возникшие из клеток APUD-системы, называют апудомами. Они крайне разнородны по структуре. Чаще апудомы синтезируют продукты, характерные для нормальных апудоцитов соответствующей локализации – ортоэндокринные апудомы, по R. В. Welbourn (1977). Примером может служить панкреатическая опухоль инсулинома. Нередко в апудомах продуцируются вещества, не присущие обычным эндокринным клеткам этого органа (параэндокринные апудомы). Так, встречаются опухоли поджелудочной железы, вырабатывающие АКТГ и/или АКТГ-подобные вещества, что приводит к клинической картине синдрома Кушинга. Возможно почти одновременное или последовательное развитие гормональноактивных опухолей различных органов как внутри, так и вне пищеварительного тракта (множественный эндокринный аденоматоз).

Эндокринные опухоли пищеварительной системы называют, если возможно, по вырабатываемому ими гормональному продукту. В случаях, когда подозреваемый гормон не доказан или предполагается секреция опухолью нескольких гормональных веществ, определяющих клиническую картину заболевания, она обозначается описательно.

Эндокринные опухоли поджелудочной железы встречаются в различных отделах ее. Клинические проявления возникают, как правило, при величине опухоли более 0,5 см. Вначале чаще появляется симптоматика метаболических расстройств, вызванная гормональным избытком, и лишь позднее – клинические проявления со стороны пораженного органа. Эндокринные опухоли поджелудочной железы бывают доброкачественными и злокачественными. Чем больше размер апудом, тем чаще они метастазируют. Метастазы преимущественно также гормонально активны.

Диагностика апудом включает две задачи: установить локализацию опухоли, а в случае поражения поджелудочной железы -выяснить внутриорганное расположение ее, ибо это определяет тактику хирургического вмешательства; установить продуцируемое опухолью гормональное вещество, что необходимо для проведения адекватного консервативного лечения.

Доказать выработку опухолью специфического гормона стало возможным благодаря созданию и внедрению в практику радиоиммунных методов исследования, специфических и высокочувствительных. При секреции гормона клетками апудомы в кровь можно определить повышенное содержание его в плазме. Диагностике помогает также иммуноцитохимическое исследование биоптатов органов, полученных при дооперационной биопсии (или интраоперационно). В некоторых случаях идентификация эндокринных клеток в опухоли возможна также путем определения типичных секреторных гранул с помощью электронной микроскопии.

При подозрении на опухоль поджелудочной железы используют КТ, УЗИ, сцинтиграфию, селективную ангиографию чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. При величине опухоли 1 см и более, как правило, удается установить ее локализацию. Для уточнения диагноза применяют пункционную биопсию поджелудочной железы под ультразвуковым контролем или рентгенологическим во время КТ с последующим гистологическим, иммуноцитологическим исследованием. В сомнительных случаях для уточнения интрапанкреатической локализации эндокринной опухоли проводят чрескожную чреспеченочную катетеризацию дренирующих поджелудочную железу вен – селезеночной, панкреатодуоденальной, верхней брыжеечной – с забором проб крови для определения концентрации того или иного гормона. Возлагаются большие надежды на разрабатываемое в последние годы эндоскопическое УЗИ. Эндоскопичеекая ретроградная панкреатография эффективна лишь тогда, когда опухоль приводит к изменениям системы панкреатических ходов (например, к стенозу, обструкции).

Радикальным лечением является только хирургическое. Поверхностно расположенная аденома, особенно при локализации в головке железы, энуклеируется. В случае более глубокой локализации опухоли объем операции увеличивается, применяют резекцию соответствующего отдела железы, вплоть до парциальной дуоденопан-креатэктомии. При злокачественной опухоли и невозможности радикального удаления ее производят паллиативное вмешательство: для уменьшения массы секретирующей ткани удаляют по возможности более полно опухоль и метастазы.

При предоперационном ведении больных, при еще не установленной локализации опухоли назначают медикаментозное симптоматическое лечение, а неоперабельным больным и больным с распространенными метастазами, которые невозможно удалить, дополнительно проводят цитостатическую терапию.

trusted-source [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Источник

Купирование боли

Боли низкой интенсивности можно купировать с помощью ацетилсалициловой кислоты (аспирина) или парацетамола, при болях средней интенсивности назначают опиаты внутрь (сульфат морфина по 20 мг 2 раза в сут), к которым можно добавить блокаторы Н1-рецепторов гистамина. При более интенсивных болях наркотические анальгетики вводят подкожно, внутривенно, эпидурально или интратекально. Бензодиазепины (диазепам по 2 мг 3 раза в сут) или хлорпромазин (по 25мг 3 раза в сут) усиливают эффект морфина у тревожных больных.

Наиболее эффективно купируют боли наркотические анальгетики, однако их применение ограничено развитием широкого спектра побочных реакций, включающих сухость во рту, запоры, тошноту, рвоту, сонливость, возможность развития галлюцинаций и бреда, что в целом может значительно уменьшать качество жизни. Кроме того, длительное применение наркотических анальгетиков закономерно вызывает развитие физической и психической зависимости.

Непереносимые боли можно уменьшить с помощью лучевой терапии. Для симптоматического лечения используют антацидные препараты, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, препараты ферментов ПЖ, иногда — небольшие дозы глюкокортикоидов. Для купирования зуда, связанного с желтухой, назначают колестирамин (холестирамин) или фенобарбитал.

Закономерно к купированию болевого абдоминального синдрома приводит химиотерапия.

Химиотерапия

Оценка эффективности консервативных методов лечения рака ПЖ затруднительна. Это обусловлено тем, что растущая протоковая опухоль ПЖ вызывает десмопластические реакции окружающих тканей, опухоль состоит не только из злокачественных клеток, но и из воспалительных элементов и фиброзной ткани. Кроме того, забрюшинное расположение ПЖ и отсутствие реакции фиброзной ткани на успешную химиотерапию не позволяет уточнить расположение очагов и динамику заболевания при использовании современных диагностических методов, таких, как КТ, МРТ и УЗИ. Таким образом, традиционные современные методы оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии при раке ПЖ не всегда объективно отражают степень регрессии первичной опухоли и метастазов в отдалённых органах и тканях.

До сих пор рак ПЖ считают резистентной к химиолучевой терапии опухолью, поэтому основное внимание исследователи уделяют не столько получению объективного эффекта в виде регрессии опухоли, сколько достижению улучшения качества жизни и продления её.

Поскольку возможности инструментальной регистрации уменьшения опухоли ограничены, были предложены дополнительные показатели оценки эффективности противоопухолевого лечения, основные из которых — качество жизни и её продолжительность. Большое внимание уделяют купированию болевого синдрома и снижению суточной потребности в обезболивающих средствах. Клинические наблюдения показывают, что даже незначительное уменьшение размеров опухоли ПЖ, которое соответствует стабилизации болезни, может сопровождаться исчезновением болевого синдрома и улучшением общего физического статуса пациента.

Таким образом, лучевая терапия, химиотерапия и иммунотерапия — только паллиативное и, в целом, малоэффективное лечение.

В течение многих десятилетий в качестве стандартного препарата для паллиативного лечения рака ПЖ применяли фторурацилиею комбинации с другими цитостатиками. Фторурацил — синтетический аналог естественного пиримидинового основания урацила. В процессе распада фторурацила несколько его метаболитов оказывают повреждающее воздействие на синтез и функционирование ДИК и рибонуклеиновых кислот опухолевых клеток.

Основная мишень — фермент тимидилат синтетаза, контролирующий синтез нормальных тимидиновых нуклеотидов — угнетается метаболитом фторурацила 5-фтордезокси-уридин монофосфатом. Другой фармакологически активный метаболит 5-фтордезоксиуридин трифосфат встраивается в ДНК опухолевых клеток вместо трифосфата тимидина, что ведёт к её разрывам. Ещё один метаболит — 5-фторуридинтрифосфат встраивается в рибонуклеиновую кислоту и серьёзно повреждает её стабильность.

Эффективность монотерапии фторурацилом и различных комбинаций с ним при раке ПЖ крайне низка (0-20%), а средняя выживаемость составляет всего 5—6 мес. Из других цитостатиков, которые проявили противоопухолевую активность при клинических испытаниях, следует отметить цисплатин, эпирубицин, митомицин, стрептозоцин, тегафур (фторафур), эффект которых колеблется в пределах 0-10%.

У ряда врачей сложилось мнение, что химиотерапевтическое лечение существенно не повышает качество жизни у больных с перезектабельным раком ПЖ. Однако, клинические исследования по изучению различных схем химиотерапии при раке ПЖ показали, что химиотерапия — лучше, чем любая симптоматическая терапия, и уж тем более её отсутствие.

Рандомизированные исследования по применению фторурацила в комбинации с доксорубицином (адриамицином), митомицином и этопозидом по сравнению с симптоматической терапией показали достоверное увеличение выживаемости в группе больных, которым проводили химиотерапию.

Внедрение в клиническую онкологию новых оригинальных противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия на опухолевую клетку привело к увеличению эффектавности химиотерапии. При изучении препаратов из группытаксановбыли изучены паклитакселидоцетаксел, эффективность которых оказалась 20%. Ралтитрексид (томудекс) оказался активным в 12%, а иринотекан (кампто) — в 11,4% случаев. Наибольшую противоопухолевую активность при раке ПЖ проявил гемцитабин — фторзамещённый аналог дезоксицитидина, близкий по структуре к цитарабину (цитозару). Однако, в отличие от последнего, гемцитабин более липофильный, вследствие чего он быстрее проходит через мембраны опухолевых клеток. У гемцитабина больший аффинитет к мишени — дезоксицидин киназе, его активный метаболит гемцитабин трифосфат дольше, чем цитозар, находится в опухолевой клетке.

При монотерапии гемцитабином частичное уменьшение опухоли происходит в 10,6—12,8%, а симптоматический эффект — в 23,8—43% случаев. Гемцитабин эффективен у больных, рефрактерных к фторурацилу. Таким образом, гемцитабин — наиболее перспективное средство для лечения генерализованного рака ПЖ и, несомненно, препарат первой линии. В последние годы предприняты попытки разработать новые, более эффективные комбинации противоопухолевых препаратов, каждый из которых в той или иной степени эффективен при раке ПЖ. Следует отметить, что большинство применённых схем включали гемцитабин (табл. 5-8).

Таблица 5-8. Эффективность гемцитабина при раке поджелудочной железы

Учитывая синергизм действия гемцитабина и препаратов платины, были проведены клинические исследования по изучению данной комбинации. Результаты таковы: общий лечебный эффект составляет 50—57%, частичное уменьшение опухоли отмечено в 17% случаев.

При применении цисплатина, эпирубицина, фторурацила и гемцитабина у больных диссеминированным раком ПЖ объективный эффект значительно выше — 58% случаев. Средняя длительность эффекта составляет 8,5 мес, а средняя выживаемость — 11 мес. Симптоматический эффект отмечен у 78% больных.

Предприняты попытки улучшить результаты лечения путём использования комбинации таксанов и гемцитабина — клиническое улучшение происходит у 23—44,4% больных.

Комбинация митомицина и гемцитабина показывает лечебный эффект у 28,5% больных, стабилизацию — у 50%, а симптоматический эффект — у 46,6% больных.

Учитывая экспериментальные данные о радиосенсибилизирующем эффекте гемдитабина, проводят химиолучевое лечение. Средняя выживаемость при этом составляет 17.3 мес.

Таким образом, несмотря на кажущиеся скромные результаты применения гемцитабина при распространённом раке ПЖ, исследования показывают, что средняя продолжительность жизни увеличивается с 4 до 8 мес, а клиническое улучшение общего состояния наступает более чем у половины больных.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Одно из направлений улучшения результатов при неоперабельном раке ПЖ — сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств — позволяет достичь объективного улучшения у 27% больных и средней выживаемости 8—15 мес при хорошей переносимости режима комбинированной терапии. Низкая эффективность методов хирургического и лучевого лечения рака ПЖ создала предпосылки для активного изучения адъювантного и неоадьювантного подхода к лечению рака ПЖ (табл. 5-9). Сводные данные по результатам адъювантного химиолучевого лечения представлены в табл. 5-10.

Таблица 5-9. Адъювантная химиолучевая терапия рака поджелудочной железы (GITSG, 1987)

Таблица 5-10. Химиолучевое адъювантное лечение рака поджелудочной железы

Попытка адъювантного лечения с помощью химиотерапии без сопутствующею облучения ложа удалённой опухоли не даёт хороших результатов.

Таким образом, адъювантная терапия стала значительной ступенькой в лечении рака ПЖ. Однако полноценное её использование ограничено, потому что только 20% больных операбельны на момент первичной диагностики. Максимальный эффект адъювантного лечения можно получить лишь у 4% всех больных.

Интерес к неоадьювантной терапии рака ПЖ основан на том, что лишь небольшой процент больных обращается в клинику на ранней стадии болезни. Значительно чаще на момент первичной диагностики опухоль распространяется на окружающие ПЖ ткани, вовлекая пара-панкреатическую клетчатку и соседние органы. Другое теоретическое обоснование применения предоперационного лечения — возможность предотвращения имплантационного метастазирования во время хирургического вмешательства. Глобальной задачей неоадъювантного подхода служит попытка увеличить возможность удаления опухоли до 40% (20% за счёт потенциально излечимых больных и 20% за счёт неизлечимых пациентов на момент первичной диагностики путём рестадирования).

Средняя выживаемость при неоадъювантной терапии составляет 12—14 мес. Использование в качестве неоадъювантного лечения только химиотерапии не приводит к достоверному увеличению выживаемости. Необходимо дальнейшее развитие этого метода для лечения рака ПЖ, что позволит увеличить процент резектабельности опухоли и увеличить сроки жизни больных.

Гормонотерапия и перспективы лечения

Считают, что рак ПЖ — опухоль гормонозависимая, в пользу чего свидетельствуют указанные нами ранее половые различия в частоте рака ПЖ (у мужчин чаще), а также обнаружение рецепторов стероидных гормонов. Однако была отмечена низкая способность связывания рецепторов гормонами в культуре клеток рака ПЖ у человека. В эксперименте было показано, что тестостерон может стимулировать рост опухолевых ктеток, а эстрогены — замедлять. Возникла идея применения антагонистов андрогенов и аналогов релизипг-гормонов, но эти попытки не увенчались успехом. У пожилых женщин в ряде исследований выявлено положительное влияние тамоксифена, однако механизм полученного эффекта не совсем ясен. Весьма интересны результаты исследований с применением октреотида (300—600 мг/сут), способствующего стабилизации опухолевого процесса в 27% случаев.

Разработан препарат маримастат — ингибитор опухолевых металлопротсиназ, принимающих участие в росте и метастазировании карциномы. Идут клинические испытания ингибитора фермента фарнезил трансферазы, необходимого для встраивания в клеточную мембрану белка K-ras. На этот протеин, уже встроенный в мембрану, способны действовать монотерпены. Реальные перспективы открылись с развитием генетических аспектов лечения рака ПЖ:

• клонирование участков ДНК, комплементарных мутантным;

• создание на их основе системы переносчиков, эффекторных векторов — рекомбннантного аденовирусного вектора, аденоассоциированных вирусных векторов (из ларвовирусов), катионного липидного комплекса (излилосом) и др.;

• комплементарное внедрение этой системы в культуру поражённых клеток, устранение дефекта.

Одно из возможных решений генной терапии – замена K-ras на его антагонист h-ras; внедрение в опухоль «чужого» р53, для чего используют цитолитический аденовирус, репликация которого проходит преимущественно в р53-мутировавших клетках. Ещё одно направление генной терапии — индуцирование появления гена цитозиндеаминазы в опухолевых клетках. Этот фермент превращает флуцитозин в фторурацил. Применяя для лечения флуцитозин, достигают высоких концентраций фторурацила именно в опухолевых клетках. Разрабатывают «прицельную» терапию связанными с радиоактивными веществами моноклональными антителами к антигенам аденокарциномы ПЖ.

Одно из перспективных направлений в лечении рака ПЖ — вакцинация. Она основана на развитии цитолитического Т-клеточного ответа при сенсибилизации Т-лимфоцитов опухолевыми антигенами. Сенсибилизацию проводят in vitiv, а затем сенсибилизированные лимфоциты вводят больному.

Ретинодды способны тормозить рост и метастазирование опухоли, повышать дифференцированность её клеток. Это действие усиливается при сочетании ретиноидов с интерфероном-а. Последний и сам обладает антипролиферативным эффектом.

В целом молекулярно-биологические разработки генной терапии, несомненно, радикальным образом изменят лечение рака ПЖ, но это пока ешё впереди. Изменить сложившуюся ситуацию способны только профилактические диагностические подходы, особенно у лиц с отягощенным анамнезом и наличием факторов риска.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Опубликовал Константин Моканов