Что такое гетеротопия поджелудочной железы
Аберрантная поджелудочная железа — это гетеротопия панкреатической железистой ткани в стенке желудка, кишечника или других органах брюшной полости. Аномалия характеризуется скудными клиническими проявлениями с преобладанием диспепсических расстройств. Осложненные формы патологии манифестируют симптомокомплексом «острого живота», желудочно-кишечными геморрагиями. Диагностика основана на инструментальных методах: УЗИ, рентгенографии с пероральным контрастированием, ЭФГДС. Диагноз подтверждают патоморфологическим исследованием биоматериала. Бессимптомные аномалии лечения не требуют, при осложнениях в основном прибегают к хирургическим вмешательствам.
Общие сведения
В медицинской литературе аномалия имеет ряд синонимов: добавочная поджелудочная железа, хористома, эктопия ПЖ. Заболевание является самым частым пороком развития поджелудочной железы и выявляется у 0,2% пациентов в ходе оперативных вмешательств на органах брюшной полости. По данным аутопсий, гетеротопия встречается у 1,3% людей в популяции. Аномалия в 2 раза чаще наблюдается у мужчин. Преимущественно она обнаруживается случайно в возрасте 40-70 лет при инструментальном обследовании пищеварительной системы.
Аберрантная поджелудочная железа
Причины
В современной гастроэнтерологии не существует единого мнения по поводу этиологических факторов. Большинство ученых утверждают, что патология возникает во внутриутробном периоде при сочетанном влиянии нескольких причин. К наиболее вероятным из них относят спонтанные генетические мутации, инфекции, перенесенные матерью во время беременности. Реже определяется связь аберрантной поджелудочной железы с приемом лекарств, обладающих тератогенным эффектом.
К факторам риска развития хористомы относят курение, употребление алкоголя и наркотических веществ беременной женщиной. Вероятность появления болезни увеличивается при проживании в экологически неблагоприятных регионах, воздействии ионизирующего излучения на ребенка в эмбриональном периоде внутриутробного развития. Риск формирования аберрантной ткани повышается при генетической предрасположенности — наличии различных аномалий у ближайших родственников.
Патогенез
Точный механизм образования аномалии до сих пор остается неясным. Наиболее вероятно, что аберрантная ткань — проявление атавизма в онтогенезе. Нарушение закладки и дифференцировки поджелудочной железы при антенатальном развитии приводит к аномальному расположению части органа. Сформированная добавочная железа имеет изолированное кровоснабжение и иннервацию, функционирует независимо от основной массы железистых клеток.
Классификация
Хористомы различаются по анатомической локализации. Аберрантная ткань железы может располагаться в различных органах:
- двенадцатиперстной кишке (31,83%);
- стенке желудка (31,46%);
- тощей кишке (21,7%);
- подвздошной кишке (9,36%);
- брыжейке (3,37%);
- желчных ходах (1,49%).
Среди желудочных аберрантных ПЖ большинство (58,2%) располагается в привратнике. По макроскопическим признакам выделяют 4 формы: узловатую, полипозную, диффузную и смешанную.
Симптомы
Подавляющее большинство гетеротопий протекает бессимптомно и выявляется случайно при гастроэнтерологической диагностике, проведении операций в полости живота. Симптоматика обычно возникает при осложненном течении заболевания и определяется локализацией аберрантной поджелудочной железы. Начальными признаками являются неспецифические диспепсические расстройства: тяжесть в животе после приема пищи, тошнота, неустойчивость стула.
Клиническое проявление крупной аберрантной железы возможно уже в раннем детском возрасте. Беспокоит срыгивание после еды, периодически бывает обильная рвота створоженным молоком или частично переваренной пищей. Дети плохо едят, медленно набирают вес, отстают в физическом развитии. Во взрослом возрасте аномалия, как правило, протекает под маской хронического гастрита, панкреатита, холецистита.
Типичный симптом осложненных форм патологии — сильные боли в животе различной локализации. Часто встречается рвота с примесями слизи и желчи. При поражении желчевыводящих протоков выделяется обесцвеченный кал. Редко аберрантная поджелудочная железа манифестирует желудочно-кишечным кровотечением, которое проявляется кровавой рвотой или меленой.
Осложнения
Зачастую при хористоме наблюдается стеноз пилорического отдела желудка, что затрудняет продвижение пищи в тонкий кишечник. В компенсированной стадии питание и энергетический обмен практически не нарушены. На этапе декомпенсации характерны истощение больных, анемия и признаки авитаминозов. При расположении аберрантной ткани в тонком кишечнике существует вероятность развития острой кишечной непроходимости, требующей неотложной хирургической помощи.
Добавочные поджелудочные железы часто подвергаются воспалению и некрозу. Начинается асептическое либо гнойное поражение аберрантной ткани, которое чревато прободением стенки пораженного органа. При расплавлении сосудистых стенок может открыться профузное кровотечение. Наличие гетеротопии повышает риск возникновения язвенной болезни, механической желтухи. Наиболее опасное последствие вовремя не диагностированной хористомы — малигнизация.
Диагностика
Выявление аберрантной железистой ткани стандартными методами исследования затруднительно, поскольку внешне аномальные образования напоминают доброкачественную опухоль. Для верификации диагноза врач-гастроэнтеролог назначает инвазивные методики с последующим гистологическим подтверждением. При подозрении на гетеротопию поджелудочной железы диагностический поиск включает следующие исследования:
- УЗИ брюшной полости. При сонографии возможно обнаружение аберрантной ткани только большого объема, которая визуализируется в виде гиперэхогенных участков в нетипичных местах. Результаты УЗИ не позволяют установить природу объемного образования. Чтобы оценить кровоток в добавочной поджелудочной железе, рекомендована допплерография.
- Рентгенологические методы. При рентгенографии пассажа бария по ЖКТ гетеротопия выглядит как округлый дефект наполнения. При осложненной форме заболевания на фоне дефекта выявляют нишу или пятно бария. Аберрантную поджелудочную железу можно увидеть при компьютерной томографии ОБП.
- ЭФГДС. При эндоскопическом осмотре хорошо заметны хористомы, локализованные в желудке или начальных отделах 12-перстной кишки. Они имеют вид полипов или отдельных узлов, на поверхности которых зачастую есть устье выводного протока.
- Изучение биоптатов. Морфологический анализ образца тканей является решающим при диагностике хористом. По гистологическому строению добавочная железистая ткань может полностью соответствовать нормальной либо содержать отдельные элементы — островки Лангерганса, ацинусы или выводные протоки.
- Лабораторные методы. Анализы имеют вспомогательный характер. Для оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы определяют уровень амилазы, липазы и трипсина в крови. В образцах кала исследуют количество фекальной эластазы. В крови измеряют содержание глюкозы натощак, проводят глюкозотолерантный тест.
Лечение аберрантной поджелудочной железы
Консервативная терапия
В гастроэнтерологии есть успешный опыт применения аналогов гормона соматостатина. Эти препараты тормозят пролиферацию железистых клеток, препятствуют трансформации доброкачественной гетеротопии в опухолевый процесс. При недостаточной экзокринной функции поджелудочной ткани назначают заместительную ферментную терапию. Для устранения неприятных симптомов используют анальгетики, желчегонные препараты, прокинетики.
Хирургическое лечение
В абдоминальной хирургии целесообразность оперативного вмешательства при аберрантной поджелудочной железе остается предметом научных дискуссий. При бессимптомном течении и нормальном функционировании органа с железистой геторотопией больным требуется наблюдение. Возможность проведения операции решается индивидуально для пациентов со сниженной функциональной активностью основной ПЖ.
Абсолютными показаниями к выполнению радикального лечения считают осложненные варианты аберрантной аномалии. Рекомендована максимально экономная резекция в пределах здоровых тканей. При формировании стеноза привратника или кишечника обеспечивается хирургическая коррекция, при необходимости накладывается анастомоз. Обязательному удалению подлежат хористомы с высоким риском малигнизации.
Прогноз и профилактика
Бессимптомные формы аберрантной ПЖ не представляют риска для здоровья и жизни человека, в таком случае прогноз считается благоприятным. Прогностически неблагоприятно расценивается появление осложнений со стороны желудка, кишечника, билиарной системы, быстрое увеличение размеров добавочной железы. Учитывая неясный этиопатогенез, специфические меры первичной профилактики не разработаны.
Источник
Наличие ткани поджелудочной железы в других органах относится к проявлениям дизонтогенетической гетеротопии. Иногда эта патология сочетается с другими пороками развития.
Гетеротопия поджелудочной железы встречается в 0,5-13% вскрытий. Такой разброс объясняется особенностями исследования секционного материала в разных прозектурах. Клинически одну гетеротопированную поджелудочную железу находят на 500 лапаротомий. У мужчин ее выявляют вдвое чаще, чем у женщин.
В 30% случаев островки поджелудочной железы находят в:
¨ двенадцатиперстной кишке,
¨ в 25-31% – в желудке,
¨ и в 15-21% – в тощей кишке,
¨ встречаются они в пищеводе,
¨ меккелевском дивертикуле,
¨ желчном пузыре,
¨ средостении,
¨ легких,
¨ маточных трубах.
Различают четыре варианта эктопии поджелудочной железы:
1. наличие всех компонентов ее;
2. наличие только экзокринной части;
3. наличие только островков;
Наличие одних протоков (аденомиоз).
Почти в 40% наблюдений находят одновременно ацинусы, протоки и железы, напоминающие дуоденальные.
Размеры участков гетеротопии колеблются от 0,14х 0,06 до 5х3 см. Почти 75% гетеротопии выявлено в подслизистой основе, остальные – в мышечном и субсерозном слоях.
Изучение эндокринных клеток аберрантной поджелудочной железы позволяет уточнить, какая часть ее подверглась дистопии.
Дело в том, что форма и клеточный состав островков отличаются в разных отделах железы. Нижняя дистальная часть головки содержит островки с неровными очертаниями, в них много РР и мало А-клеток (дуоденальный или вентральный тип). В других участках железы островки почти круглые с большим количеством РР и единичными А-клетками – дорсальный тип. M.Hara и Y.Tsutsumi (1086) нашли, что дорсальный тип встречается в аберрантной железе в 4 раза чаще, чем вентральный.
Малигнизация аберрантной поджелудочной железы происходит редко, прогноз в этих случаях, по понятным причинам лучше, чем при раке основной железы: пятилетний срок переживают после операции 30% больных.
Идентификация таких опухолей возможна только в сравнительно ранних стадиях.
Опухоли имеют вид аденокарциномы, расположенной в подслизистой основе, и граничащей с элементами поджелудочной железы.
В поздних стадиях опухоль может прорастать слизистую оболочку, изъязвляться и в этих случаях ее трудно отличить от “обычной” аденокарциномы.
Добавочная поджелудочная железа с локализацией в стенке желудка нередко дает симптоматику:
¨ хронической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки,
¨ опухоли желудка,
¨ холецистита,
¨ аппендицита,
¨ панкреатита.
Обычно ткань поджелудочной железы обнаруживают случайно при исследовании секционного и операционного материала, однако возможна и прижизненная диагностика.
Так, рентгенологическая картина солитарного полипа в пилорическом отделе желудка с небольшим скоплением бария в центре дефекта заполнения в месте устья выводного протока считается признаком добавочной железы.
Эндоскопически можно предположить наличие аберрантной поджелудочной железы по вдавлению на вершине полипа. В связи с широким распространением эндоскопических полипэктомий, на биопсийном материале эктопия поджелудочной железы стала встречаться сравнительно часто.
По гастробиоптатам не всегда удается отличить гетеротопию поджелудочной железы от панкреатической метаплазии слизистой оболочки желудка. Встречается она редко. Ее находят в 1% гастробиоптатов и в 12% резецированных желудков.
Неэпителиальные опухоли встречаются редко – 0,5% всех опухолей желудка. Они развиваются из элементов стенки желудка и располагаются главным образом в подслизистой основе, реже мышечной оболочке или под серозной оболочкой.
Растут как эндогастрально, так и экзогастрально.
Чаще располагаются на задней стенке желудка.
Неэпителиальные опухоли подвижны, имеют округлую форму, гладкую поверхность, четкие границы и могут достигать больших размеров до 6-10 см.
Консистенция их от мягкоэластичной до плотноэластичной. В большинстве случаев опухоли связаны со стенкой желудка широкими основаниями. Они, как правило, одиночные. Слизистая оболочка, покрывающая опухоль, обычно гладкая, не изменена, имеет нормальную окраску.
ПОЛИПЫ.
Согласно классификации доброкачественных опухолей желудка ВОЗ /1977г./ развитие полипов относят к опухолеподобным процессам.
Полипы представляют собой любые патологические образования, возвышающиеся над с слизистой оболочкой. Полипы желудка могут быть:
Ø собственно новообразованиями /аденоматозные полипы/,
Ø результатом воспаления /воспалительные/,
Ø результатом гиперплазии /гиперпластические/,
Ø гамартромами,
Ø гетеротопиями.
Полипы развиваются во всех отделах желудка, наиболее часто они локализуются в антральном отделе.
Аденоматозный полип – см. тубулярную аденому.
Гиперпластический полип – эпителий представлен элементами покровно-ямочного типа. Могут встречаться пилорические /антральные/ железы.
Характеризуется неравномерной гиперплазией желез. В гиперпластических полипах обнаруживаются кистозные изменения. Явления кишечной метаплазии встречаются редко, имеют очаговый характер.
Гетеротопии – проникновение ткани поджелудочной железы в стенку желудка. Добавочная поджелудочная железа в стенке желудка чаще располагается в дистальных отделах между серозной и мышечной оболочками. Диаметр такой, опухоли от 1-2см. до 6-7см.
Добавочная поджелудочная железа имеет то же гистологическое строение, что и основная.
Гамартомы – неправильно сформированные эмбриональные тканевые комплексы, которые расположены в органах, где эти комплексы располагаться не должны,
Классификация полипов желудка по форме и выраженности ножки /Т. Yamada /,1971 , который выделяет 4 типа полипов:
I. тип:
Ø Плоские, бляшковидные образования на широком основании, которые по цвету не отличаются от окружающей ткани.
Ø Имеют полусферическую форму.
Ø Чаще множественные.
Ø Размер не превышает 3-6 мм.в диаметре.
II. Тип:
Ø Полушаровидные полипы округлой или овальной формы, соединенные со слизистой оболочкой ножкой, длина и диаметр которой не больше самого полипа.
Ø Диаметр полипов этого типа может быть 1,5 – 2,0см.
Ø Слизистая оболочка часто более яркая, может быть покрыта мелкими эрозиями.
III. Тип:
Ø короткий стебельчатый полип сосочкообразной формы с характерной конусовидной верхушкой.
IV. Тип:
Ø длинный стебельчатый полип.
Ø Имеется четко сформированная ножка различной длины.
Источник
Аберрантная ПЖ по своим проявлениям не специфична, в значительной степени клиническая картина зависит от локализации и размера гетеротопии и чаще всего появляется при развитии осложнений, к которым относят воспаление, некроз, перфорацию желудочной или кишечной стенки, кровотечение, кишечную непроходимость.
В литературе есть не мало описанных клинических случаев, когда аберрантная ПЖ вызывала тонкокишечную непроходимость. Значительно реже гетеротопия железы выступает причиной стеноза дистального отдела пищевода и выходного отдела желудка.
Эктопированная ПЖ может вызывать сдавление окружающих тканей, склероз подслизистого и мышечного слоев, способствовать развитию язвы желудка и ДПК. Описаны также случаи малигнизации и абсцедирования аберрантной ПЖ, возникновения механической желтухи, вызванной эктопией ПЖ во внепеченочных жёлчных протоках. Однако в большинстве случаев аберрантная ПЖ существует бессимптомно, в том числе и при кистах аберрантной ПЖ, и даже при её малигнизации.
Следует отметить, что при локализации в тонкой кишке бессимптомно протекает менее половины случаев, поскольку осложнения возникают несколько чаше. Существуют описания ассоциации аберрантной ПЖ, локализующейся в дивертикуле Меккеля с болезнью Крона, при этом эктопированная железа не проявлялась какими-либо самостоятельными симптомами. Вероятно, данную связь следует признать случайной, по крайней мерс в настоящее время. При воспалении аберрантной ПЖ, локализующейся в дивертикуле Меккеля, клиническая картина может имитировать острый аппендицит.
При воспалении аберрантной ПЖ возможно появление болевого абдоминального синдрома, диспептических расстройств, транзиторной гиперамилаземии, гиперлипаземии, гиперамилазурии, что требует проведения дифференциальной диагностики с воспалительными изменениями собственно ПЖ. В связи с этим можно использовать термин «панкреатит аберрантной ПЖ» или «эктопический панкреатит». Воспаление в аберрантной железе может быть как первичным, так и вторичным, обусловленным вовлечением ее в воспалительный процесс окружающих тканей, например при пенетрируюшей язве.
Следует иметь в виду, что даже на секционном и операционном материале не всегда удается оценить последовательность событий: привела ли язва к эктопическому панкреатиту или сам панкреатит послужил причиной язвы. При панкреатите аберрантной ПЖ иногда наблюдают метаплазию протокового эпителия, выраженную муцинозную экссудацию в строму добавочной железы, имитирующую муцинозную карциному.
Инвагинация кишечника — редкое осложнение добавочной ПЖ в тонкой (чаще в подвздошной) кишке.
Малигнизация аберрантной ПЖ происходит редко, прогноз в этих случаях, по понятным причинам, лучше, чем при раке основной железы: 5-летняя выживаемость после операции составляет 30%. Идентификация таких опухолей возможна только на сравнительно ранних стадиях. Опухоли, как правило, имеют строение адепокарциномы, расположенной в подслизистом слое, и граничащей с элементами ПЖ. В поздних стадиях опухоль прорастает слизистую оболочку, изъязвляется и в этих случаях её трудно отличить от «обычной» аденокарциномы, также есть наблюдения редчайшей внутрипротоковой папиллярной мунинозной опухоли аберрантной ПЖ.
Диагностика
При локализации аберрантной ПЖ в желудке, двенадцатиперстной и толстой кишке диагностика, как правило, не вызывает трудностей. Поскольку аберрантная ПЖ зачастую клинически не проявляется, то в большинстве случаев диагноз устанавливают случайно, особенно при скрининговом обследовании, что и объясняет временной пик выявляемости аберрантной ПЖ в возрастном интервале 40—70 лет.
При рентгенологическом и эндоскопическом исследовании выявляют достаточно крупные островки ткани ПЖ, обычно имеющие вид полипа (или полипов) на широком основании или округлых подслизистых образований, иногда с кратерообразным или пупковидным вдавлением (см. рис, 3-4 а, б). Эндоскопический признак, позволяющий предположить наличие аберрантной ПЖ, — вдавление на вершине полипа. Рентгенологически в центре таких достаточно крупных образований в ряде случаев также отмечают небольшое скопление контрастного вещества, это контрастируется устье протока аберрантной ПЖ (см. рис. 3-5 а, б). Поверхностно выполненные биопсии чаще всего неинформативны.
Рис. 3-4. Фиброгастроскопия. Аберрантная поджелудочная железа в желудке: а — определяют округлое неподвижное образование в подслизистом слое; б — определяют округлое неподвижное образование в подслизистом слое с кратерообразным вдавлением в центре
Рис. 3-5. Рентгенография желудка: а — визуализируется аберрантная поджелудочная железа в антральном отделе желудка ближе к пилорическому каналу, панкреатическая гетеротопия имеет кратерообразную форму (показано стрелкой); б — прицельный снимок нижней стенки желудка выявляет образование округой формы с чёткими ровными контурами, в центре контрастируется выводной проток железы, гетеротопия показана белой стрелкой, проток — чёрной
Для уточнения диагноза целесообразно проведение КТ органов брюшной полости. Методика позволяет выявить образование в стенке полого органа, исключить ярко выраженный злокачественный процесс (инвазию опухоли в соседние органы, метастазы н органы брюшной полости и забрюшинные лимфатические узлы), а также внеоргапную опухоль, локальную сдавливающую одну из стенок полого органа (см. рис. 3-6). В то же время, чётко дифференцировать аберрантную ПЖ с подслизистыми опухолями (липома, лейомиома, миосаркома) по данным КТ не всегда возможно.
Рис. 3-6. Компьютерная томограмма с контрастированием. Аберрантная поджелудочная железа в антральном отделе желудка (задняя стенка) и наличие округлой кисты с гомогенным содержимым (показано стрелкой)
Большей чувствительностью обладает ЭУС, с помощью которой можно определить эхографическую структуру подслизистого образования, глубину его расположения, наличие признаков злокачественного роста и выполнить биопсию образования под ультразвуковым контролем.
Патогномоничные ультразвуковые признаки для аберрантной ПЖ:
• гипоэхогенность структуры;
• наличие кистозных полостей (непостоянный признак);
• визуализация анэхогенного протока ПЖ при отсутствии маркеров злокачественного роста: диаметр образования более 4 см, нечёткость контуров, неоднородность эхоструктуры, наличие полостей (кист) более 4 мм в диаметре (см. рис. 3-7).
Рис. 3-7. Эндоскопическая ультрасонография: аберрантная поджелудочная железа стенки желудка. Визуализируется объёмное образование, исходящее из подслизистого и мышечного (жёлтая стрелка) слоёв с кистозными участками (зелёная стрелка). Красной стрелкой показана неизменённая стенка желудка
В целом ЭУС выступает диагностической методикой выбора при локализации аберрантной ПЖ в ДПК, Особенно в случаях её стеноза.
При локализации аберрантной ПЖ в жёлчевыводящих протоках возможно развитие клинической картины механической желтухи. При обследовании может быть выявлено экзофитное образование с проксимальной билиарной гипертензией (расширением жёлчевыводящих протоков выше сужения). В этих случаях пациентов ведут, как больных с холангиогенным раком. Точный диагноз чаще устанавливают только после планового гистологического исследования.
Лечение
Лечение аберрантной ПЖ — хирургическая операция вне зависимости от наличия клинических проявлений, локализации и размера участка эктопии ввиду риска малигнизации. Даже при установленном до оперативного вмешательства диагнозе эктопии ПЖ целесообразно срочное интраоперационное гистологическое исследование, которое позволит исключить наличие злокачественных клеток и ограничить объём оперативного вмешательства до экономной резекции желудка или кишечника. При локализации аберрантной ПЖ в селезёнке, жёлчном пузыре, внепечёночных жёлчных протоках прижизненное дооперационное гистологическое исследование вряд ли возможно, больных оперируют по поводу различных (предположительно) новообразований, а диагноз чаще устанавливают при срочных или плановых гистологических исследованиях операционного материала.
В последние годы появились сообщения об эффективности применения пролонгированных синтетических аналогов соматостатина (ланреотид) у больных аберрантной ПЖ. Однако этот подход носит сугубо симптоматический характер, особенно если учитывать тот факт, что применение ланреотида не уменьшает степень дуоденального стеноза, обусловленного аберрантной ПЖ. Кроме того, до сих пор не установлена минимально эффективная продолжительность такой терапии, что весьма ограничивает применение этого препарата у больных аберрантной ПЖ.
В последнее время разрабатывают малоинвазивные подходы к лечению аберрантной ПЖ. Конечно же, это в большей степени относится к гетеротопии ПЖ в желудке и ДПК. В случае поверхностного расположения аберрантной ПЖ, особенно в виде полипа, возможно проведение эндоскопической электроэксцизии. При наличии в аберрантной ПЖ крупных кист предложен метод эндоскопической фенестрации кист, альтернативный хирургическому лечению, однако этот метод можно считать адекватным только в случае небольшого числа кист и их крупных размерах.
Таким образом, в настоящее время единственным радикальным подходом остаётся оперативное лечение. В случае локализации аберрантной ПЖ в желудке и тонкой кишке объём оперативного вмешательства ограничивают экономной резекцией с наложением анастомоза, при локализации в жёлчном пузыре производят холецистектомию. Наибольшие сложности возникают при локализации аберрантной ПЖ в ДПК, в этом случае не всегда удаётся выполнить экономную резекцию ДПК, и возникают показания для панкреатодуоденальной резекции, имеющей значительное большее число потенциальных осложнений и худший прогноз.
В заключение следует отметить, что гетеротопия ПЖ — отнюдь не редкость в повседневной клинической практике. Специфические особенности течения этой аномалии развития отсутствуют, в большинстве случаев заболевание манифестирует при развитии осложнений (воспаления, кровотечения, кишечной непроходимости, малигнизации и др.).
Отсутствие отработанных схем терапии, сомнительная эффективность пролонгированных синтетических аналогов соматостатина и чрезвычайно высокая стоимость препаратов, ставят перед врачом сложную задачу ведения больного в случае его отказа от оперативного лечения. При наличии гетеротопии ПЖ в желудок, наличии симптомов заболевания и отказе пациента от оперативного лечения возможно назначение ингибиторов протонного насоса в стандартных дозах.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Источник