Вич и рак поджелудочной железы
При ВИЧ-инфекции поражаются различные органы и системы, включая ЖКТ и ПЖ. Развитие ОП, ХП, саркомы Капоши или лимфомы ПЖ, вторичное по отношению к ВИЧ-инфекции, значительно утяжеляет прогноз пациента.
Эпидемиология
Данные о частоте поражения ПЖ у ВИЧ-инфицированных неоднозначны, что обусловлено различными механизмами повреждения ПЖ, частым латентным течением, применением разнообразных схем терапии, различным дизайном проводимых исследований, отличиями в критериях опенки вовлечённости ПЖ в патологический процесс и т.д.
Заболевания ПЖ у ВИЧ-инфицированных больных редко проявляются клинически, их чаще обнаруживают при аутопсии. Панкреатит развивается у 5% ВИЧ-инфицированных больных. У больных СПИДом частота вовлечения ПЖ в патологический процесс значительно выше и достигает 90%. Частота лекарственного ОП у больных СПИДом на фоне активной антиретровирусной терапии 3,2-14% за год.
Этиология и патогенез
У ВИЧ-инфицированных пациентов заболевания ПЖ могут развиваться независимо от СПИДа и как проявление этого синдрома. Наиболее часто при ВИЧ-инфекции ОП или ХП развиваются на фоне оппортунистических и других условно специфичных для СПИДа вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций.
Частота выявления вероятного возбудителя, потенцирующего развитие панкреатита у ВИЧ-инфицированных больных, колеблется в широких пределах и составляет для микобактерии — 22%, цитомегаловируса — 9-14%, пневмоцисты — 9%, токсоплазмы — 13%, криптоспоридий — 2,6—5%. Также у больных СПИДом отмечены случаи саркомы Капоши и первичной лимфомы ПЖ, нередко сопровождающиеся вторичным панкреатитом в случае блока ГПП.
При ВИЧ-инфекции достаточно часто развивается холангиопатия, которая играет роль в формировании ХП. Кроме того, у определенной части пациентов с ВИЧ-инфекцией поражение ПЖ вызвано такими этиологическими факторами, как злоупотребление алкоголем и курение.
Одна из главных причин, способствующих развитию ОП у больных СПИДом, — токсическое воздействие ряда применяемых лекарственных препаратов. Ведущий механизм поражения ПЖ на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — приобретённая митохондриальная дисфункция, так как эти препараты ингибируют не только обратную транскриптазу ВИЧ, но и ДНК-полимеразу человека.
В связи с этим риск развития ОП прямо коррелирует с дозой любого антиретровирусного препарата; частота встречаемости и тяжесть течения панкреатита повышается при комбинированной противовирусной терапии и зависит от комбинации антиретровирусных препаратов. Кроме того, к факторам риска ОП на фоне антиретровирусной терапии относят пожилой возраст, наличие заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы, длительное применения лекарств, а также повторные курсы антиретровирусной терапии.
Особенно часто ОП регистрируют при комбинациях индинавир + диданозин + ставудин и невирапин + зидовудин + диданозин, несколько реже — при комбинации диданозин + ставудин. Комбинация индинавир + диданозин + ставудин вызывает метаболические и липидные нарушения на клеточном уровне, которые увеличивают риск развития билиарного панкреатита. Такая комбинация препаратов способствует формированию билиарного сладжа, что в итоге может приводить к развитию панкреатита. Комбинация диданозин + ставудин способствуют развитию стеатоза печени, что в свою очередь приводит к ухудшению метаболизма индинавира и выражается в повышении уровней непрямого билирубина. Неметаболизированный индинавир изменяет рН жёлчи и осаждается в виде кристаллов в жёлчевыводящих путях.
Больным СПИДом часто назначают и другие препараты, характеризующиеся панкреатотоксичностью (фуросемид, тетрациклин, сульфаметоксазол + триметоприм, ламивудин, рифампицин, глюкокортикоиды).
Патогенез экзокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией не отличается особенностями, за исключением более тяжёлого течения синдрома мальабсорбции, обусловленного повреждением оппортунистической флорой слизистой оболочки тонкой кишки. Со временем развивается атрофия ворсинок и гипертрофия крипт, что приводит к усугублению интестинальной мальабсорбции и развитию белково-энергетической недостаточности.
Механизм развития эндокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией такой же, как при панкреатитах другой этиологии. Частота и тяжесть сахарного диабета, за редким исключением, коррелирует с числом и частотой эпизодов ОП, длительностью течения ХП. В то же время необходимо отметить и ряд морфологических и патофизиологических особенностей, особенно при лекарственных и инфекционных поражениях ПЖ. Так, на фоне комбинированной терапией диданозин + тенофовир на фоне резкого снижения количества Т-лимфоцитов иногда возникает нерезистентный инсулинозависимый сахарный диабет.
Терапия ингибиторами протеаз (индинавир, нелфинавир, лопинавир, саквинавир и ритонавир) приводит к угнетению функции в-клеток, нарушая толерантность к глюкозе. Как следствие развивается инсулинорезистентность, наиболее выраженная в скелетной мускулатуре и жировой ткани. Механизмы данного феномена до конца не изучены. В ряде исследований отмечено повышение содержания ингибитора эндопептидаз, участвующих в трансформации проинсулина в инсулин. Соответственно, при этом было отмечено и повышение концентрации проинсулина в плазме крови.
При терапии ингибиторами протеаз отмечают повышение концентраций свободных жирных кислот в крови. Нелфинавир, саквинавир и ритонавир усиливают липолиз вследствие снижения резистентности к инсулину в жировой ткани. Описан синдром ВИЧ-липодистрофии— состояние, характеризующееся перераспределением жира в организме, потерями периферического и лицевого жира, дислипидемией и инсулинорезистентностью, связанное с лечением ингибиторами протеаз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Предполагается, что изменения в метаболизме липидов могут частично вызывать снижение толерантности к глюкозе.
Патоморфология
Морфологические изменения ПЖ, в том числе её эндокринного, экзокринного аппаратов и интерстициальной ткани, а также протоковой системы, наблюдаются примерно у 20% ВИЧ-инфицированных больных. Патологические морфологические изменения в ПЖ при аутопсии выявляют в 90% случаев. Наиболее характерны следующие изменения ПЖ при ВИЧ инфекции:
• отсутствие грубых структурных изменений ПЖ;
• в 100% случаев умеренный аутолиз, проявляющийся уменьшением энзимогенных гранул (см. рис. 6-3);
• повышение содержания в клетках пигмента липофусцина (в 80% случаев);
• увеличение и расширение шероховатого эндоплазматического ретикулума (в 100% случаев);
• увеличение количества и размера митохондрий;
• уменьшение в объёме ядер ацинарных клеток (в 100% случаев), с периферической конденсацией хроматина и разрушением мембраны, что соответствует апоптозу.
Рис. 6-3. Электронная микрофотография ацинарных клеток поджелудочной железы при инфекции вирусом иммунодефицита человека. Уменьшение гранул зимогена (увеличение ×5700)
В целом гистологическая картина соответствует белковой дистрофии ПЖ. Среди патологии панкреатобилиарной протоковой системы наиболее часто встречается склерозирующий холангит, множественные диффузные, стриктуры и диффузная дилатапия ГПП.
Осложнённые формы поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции встречаются достаточно редко. Случаи тяжёлого панкреонекроза. закончившиеся летальным исходом, крайне редки.
Поскольку при ВИЧ-инфекции поражение ПЖ нередко вызвано оппортунистической флорой, при морфологическом исследовании ткани ПЖ можно выявить возбудитель, а в ряде случаев и определённые специфические изменения. При помощи световой микроскопии или иммуногистохимического метода могут быть выявлены лейшмании в макрофагах ацинусов ПЖ, а также антиген р24 к ВИЧ. Патоморфологическая картина при поражении ПЖ лейшманиями также соответствует белковой дистрофии.
Результаты аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что питомегаловирус — наиболее частый патоген, поражающий ПЖ при СПИДе (14% случаев). Частота ОП, вызванного цитомегаловирусом у больных СПИДом достигает 3,1%. При цитомегаловирусном поражении ПЖ можно выявить включения вируса как в паренхиме ПЖ, так и в эпителиальных клетках БДС.
При криптоспоридиозе ПЖ отмечают поражение панкреатических протоков с ограниченной гиперпластической чешуйчатой метаплазией; поражения билиарного тракта при данном заболевании носят диффузный характер и проявляются холангитом.
При поражении ПЖ токсоттлазмой выявляют зоны некрозов ПЖ, иногда достаточно обширные; в панкреатических ацинусах — токсоплазменные цисты и псевдоцисты. При иммуногистохимическом исследовании в области некрозов могут быть обнаружены свободные паразитарные формы, или тахизоиты.
Mycobacterium tuberculosis вызывает диффузные или очаговые (чаще в головке ПЖ) дегенеративно-дистрофические изменения паренхимы ПЖ. Достаточно редко в ПЖ обнаруживают специфические туберкулёзные бугорки, солитарные туберкулы и каверны. Микроскопически могут быть выявлены многочисленные микроабсцессы ПЖ. У больных СПИДом наряду с поражением ПЖ отмечают диффузную ретроперитонеальную лимфаденопатию. Возможно образование локальных очагов кальцификации в ПЖ и перипанкреатических лимфатических узлах.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Рак у ВИЧ-инфицированных по своему течению радикально отличается от злокачественных процессов, развивающихся на фоне нормального или чуть сниженного иммунитета. Вирус иммунодефицита помогает онкогенезу и выживанию опухолевых клеток, поддерживая в организме больного персистентный «коктейль» из инфекционных и воспалительных процессов.
Тем не менее, в последние десятилетия адекватная противовирусная терапия позволила не только улучшить результаты противоракового воздействия, но и в разы уменьшить вероятность развития злокачественного процесса у ответственного пациента.
Когда при ВИЧ появляются злокачественные опухоли
Рак и другие злокачественные опухоли развиваются при переходе ВИЧ-инфекции в позднюю стадию болезни, когда концентрация иммунных клеток устремляется к минимальной, позволяя активно и почти беспрепятственно размножаться разнообразной микрофлоре — от простейший и грибов до бактерий и вирусов.
По классификации ВОЗ это IV стадия и есть собственно СПИД, по российским критериям — IIIB фаза «с клиническими проявлениями СПИД». В США переход ВИЧ-инфекции в завершающую стадию определяют не столько по клиническим признакам, сколь по снижению числа CD4+ лимфоцитов в кубическом миллиметре с 200 до 50 клеток до появления явных симптомов.
Всё, что происходило в организме инфицированного пациента ранее, было обычной ВИЧ-инфекцией, появление рака или других опухолей, а также тяжёлых распространённых инфекций — это уже СПИД.
Благодаря лечению период от заражения вирусом иммунодефицита до последней стадии болезни растянулся почти на три десятилетия, тогда как в конце 1980-х годов занимал несколько лет.
Продолжительность жизни существенно возросла и это заслуга высококачественной терапии или коротко — ВААРТ. Без регулярного лечения ВИЧ рискует перейти в терминальную стадию за считанные годы, как было в начале «эры ВИЧ».
Какие раки развиваются при ВИЧ-инфекции
В конце ХХ века выявление определённых, практически не встречающихся при нормальном иммунитете заболеваний и злокачественных процессов, позволяло ставить диагноз ВИЧ/СПИД без сложных лабораторных исследований. Такие процессы обозначили как ассоциированные с вирусом иммунодефицита или, по-современному, СПИД-индикаторные. В этот список наряду с необычными инфекциями включены инвазивный рак шейки матки, саркома Капоши и злокачественные лимфомы, вероятность которых у инфицированного пациента возрастает в сотни раз.
Значительно чаще, но не в сотни раз, при ВИЧ-инфекции вероятно развитие плоскоклеточного рака анального канала и рака вульвы, карциномы лёгкого и злокачественных опухолей яичка, плоскоклеточного рака головы и шеи, меланомы и рака кожи.
Для большинства злокачественных процессов доказана основополагающая патогенетическая роль вирусов, в первую очередь, папилломы человека (ВПЧ) и гепатита В, С и D. Способствует раннему развитию злокачественных новообразований носительство вирусов герпеса, особенно 4 типа — вируса Эпштейна-Барр. Традиционно значимы у ВИЧ-инфицированных факторы риска злокачественного перерождения клеток бронхолегочной системы — курение и наследственная предрасположенность.
Как ВИЧ-инфекция влияет на течение рака
Однозначно — очень неблагоприятно, усугубляя скорость прогрессирования и увеличивая массив опухолевого поражения. И хотя рак у ВИЧ-инфицированного пациента возникает много раньше, чем в общей популяции, практически в молодом возрасте, пациенты не могут похвастать исходным хорошим здоровьем.
Злокачественные процессы манифестируют начало и развитие СПИД — терминальной (последней) стадии ВИЧ, когда в организме «уживается» множество генерализованных (распространённых) инфекций, каждая из которых формирует собственный комплекс разнообразных симптомов и клинических проявлений.
Как правило, в этот период обязательно возникает вирусная лихорадка, боли в мышцах и суставах, прогрессируют неврологические нарушения и изменения психики. Активизируется герпесная группа вирусов, поражающая кожу и нервные клетки, меняется продукция гормонов, доводящая до фатальной недостаточности надпочечников. Злокачественный процесс активизируется и поддерживается «разрушением» организма.
Как ВИЧ сказывается на переносимости химиотерапии
В большинстве случаев злокачественный процесс на фоне ВИЧ-инфекции течёт агрессивнее, поэтому на первом этапе требует системного лечения с использованием противоопухолевых препаратов, гарантирующих разнообразный спектр токсических реакций. При этом ни в коем случае нельзя отказываться от специфической противовирусной терапии, также изобилующей неблагоприятными проявлениями.
В итоге переносимость противоракового лечения, проводимого на фоне ВААРТ, ухудшается, а продолжительность жизни пациентов не в пример короче, чем это могло быть в отсутствии ВИЧ. При активной противоопухолевой и противовирусной терапии больше года после выявления опухоли живёт только каждый четвёртый, пятилетку — всего 19%.
Существует ещё одна серьёзная проблема — клинического изучения эффективности противоопухолевой терапии у ВИЧ-инфицированных не проводится из-за малочисленности групп пациентов и, следовательно, сомнительной достоверности результатов. Поэтому очень важно в этот тяжёлый период найти клинику и специалистов одинаково высоко компетентных в вопросах лечения ВИЧ и противораковой химиотерапии.
Как лечат рак у ВИЧ-инфицированных
В большинстве случаев терапия рака не должна отличаться от таковой у пациентов с нормальными показателями иммунитета.
При технической возможности хирургической операции ВИЧ-пациенту от неё нельзя отказываться, поскольку излечение возможно только при удалении всех очагов рака. Если для злокачественной опухоли лимфатической системы признана необходимость высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток, то и инфицированный вирусом пациент должен получить программное лечение. При раке шейки матки практически невозможно обойтись без лучевой терапии.
ВИЧ-компрометированному пациенту потребуется ВААРТ и гораздо более серьёзное сопроводительное лечение. Чтобы провести химиотерапию без сокращения доз и интервалов необходима индивидуальная программа реабилитационного воздействия. Кроме того, пациент должен получать множество препаратов для лечения грибковых поражений и сдерживания вирусов герпеса, разнообразные антибактериальные средства, каждое из которых имеет собственную токсичность.
Такое комплексное воздействие способна осуществить только команда врачей разных специальностей, блестяще ориентированная как в потребностях онкологического пациента, так и в возможностях организма инфицированного.
Список литературы:
- Некрасова A.В. / Онкологические заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Взгляд клинициста // Материалы II Санкт-Петербургского форума: «Современные аспекты профилактики, диагностики и лечения ВИЧ-инфекции», 06 октября 2017 г., Санкт-Петербург
- Пивник А. В., Серегин Н. В., Пархоменко Ю. Г. с соавторами / Герминогенные опухоли у больных СПИД// Современная онкология, 2008; 2.
- Покровский В.В. / ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
- Bryant AK, Mudgway R, Huynh-Le MP, et al./ Effect of CD4 Count on Treatment Toxicity and Tumor Recurrence in Human Immunodeficiency Virus-Positive Patients With Anal Cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2017; Sep 22.
- Вonnet F, Burty C, Lewden C, et al. / Changes in cancer mortality among HIV-infected patients: the Mortalité 2005 Survey // Clin Infect Dis 2009; 48.
- Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations / WHO, July 2014// http: //www.who.int
- Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, et al/ HIV Infection and Survival Among Women With Cervical Cancer // J Clin Oncol., 2016; Aug 29
Источник
По оценке ВОЗ, повышение осведомленности о раке, причинах его возникновения и способах предотвращения и лечения – мощный профилактический фактор и ключевой элемент стратегии борьбы против онкозаболеваний. Однако сегодня вокруг каждой болезни существует множество ошибочных представлений и мифов.
Предупрежден – значит, вооружен. Это правило особенно важно, когда вопрос касается здоровья. По оценке ВОЗ, повышение осведомленности о раке, причинах его возникновения и способах предотвращения и лечения – мощный профилактический фактор и ключевой элемент стратегии борьбы против онкологических заболеваний. Однако сегодня вокруг каждой болезни существует множество ошибочных представлений и мифов. О заблуждениях, окружающих одно из самых агрессивных онкозаболеваний – рак поджелудочной железы – рассказывает научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Илья Покатаев.
Рак поджелудочной железы (РПЖ) – очень редкое заболевание, поэтому опасаться его особенно не стоит
Действительно рак такой локализации не очень распространен. Однако заболеваемость РПЖ ежегодно увеличивается и сегодня среди россиян выявляется около 18 тысяч новых случаев в год. При этом данные статистики очень неутешительны: РПЖ занимает одно из первых мест по смертности среди онкологических заболеваний в России. В зоне риска РПЖ может оказаться каждый, и этот риск повышается с возрастом – чаще всего заболевание диагностируется у пациентов старше 60-70 лет. Чем больше людей доживает до этого возраста, тем выше риск и тем больше мы регистрируем случаев его возникновения.
Кроме того, РПЖ чаще диагностируют у мужчин. Стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости раком поджелудочной железы составили среди мужчин – 9,14, среди женщин – 5,16 на 100 тысяч населения. При этом прирост показателей заболеваемости в последние 10 лет выше именно у женщин: среди мужчин этот показатель составил 9,39%, среди женщин – 14,95 %.
Риск развития РПЖ предугадать невозможно
Точные причины возникновения РПЖ, как и многих других онкологических заболеваний не известны, но врачи отмечают некоторые факторы риска. Главный из которых – это наследственная предрасположенность. У 10 % больных раком поджелудочной железы развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространенные – синдром Пейтца-Егерса, синдром Линча и синдром наследования рака молочной железы и яичников, связанный с мутациями генов BRCA. А также синдром семейного рака поджелудочной железы, когда ген, обуславливающий развитие этого вида рака, не выявлен, но известно, что хотя бы два близких родственника, например, отец или брат, болели РПЖ.
Пациентов, которые попадают в группу риска, необходимо наблюдать, начиная с 40-50 лет и проводить регулярно диагностику с помощью КТ, МРТ и эндоскопический ультразвук. Это поможет увеличить вероятность выявления заболевания на ранних стадиях. Именно такой вид скрининга и предлагается в развитых странах, но, к сожалению, пока не отработан в России.
Остальные факторы риска вторичны и включают в себя сахарный диабет, нарушение диеты, курение, наличие хронического панкреатита, ожирение, низкая физическая активность. Но их значение намного меньше, чем при наследственных синдромах, способствующих развитию рака поджелудочной железы. Отдельно можно выделить фактор, касающийся нашей страны, – недостаток витамина D, то есть, недостаточную солнечную инсоляцию россиян. По некоторым данным, люди, которые подвержены меньшему количеству солнечного облучения, имеют риск рака поджелудочной железы в 8 раз выше, чем у людей, которые живут в южных странах.
Симптомы РПЖ легко распознать
К сожалению, нет. Диагностировать РПЖ своевременно достаточно сложно: заболевание может протекать бессимптомно вплоть до IV стадии, когда появляются метастазы. На ранней стадии болезнь чаще всего выявляется случайно, например, когда на МРТ или КТ случайно находят узел в поджелудочной железе. В остальных случаях пациенты обращаются к врачу уже с желтухой, если опухоль распространилась на желчные протоки. В такой момент говорят о распространенном онкологическом процессе. Поэтому так важно обращать внимание на некоторые вещи, кроме возникающего болевого синдрома: это нарушение пищеварения, повышение сахара в крови, а также ни с чем не связанное уменьшение массы тела. Эти симптомы могут свидетельствовать о поражении поджелудочной железы.
Основное исследование для подтверждения диагноза РПЖ – это биопсия. Без подтверждения диагноза лечение не назначают. При не вызывающем сомнений опухолевом процессе по данным КТ или МРТ при условии отсутствия метастазов и возможности выполнить радикальную операцию, лечение в виде удаления опухоли начинают без биопсии. Дальнейшее лечение возможно после гистологии удаленного на операции материала.
В плане обследования пациентов с подозрением на опухоль поджелудочной железы присутствуют рентгенография органов грудной клетки, УЗИ, Кт или МРТ органов брюшной полости, гастродуоденоскопия, а также серия анализов крови.
Главная причина РПЖ – неправильное питание
Вредные привычки, в частности, злоупотребление алкоголем, а также погрешности в диете, когда в рационе преобладает жирная и острая пища не способствуют здоровью поджелудочной железы. Но, тем не менее, их значение намного меньше, чем при наследственных синдромах, способствующих развитию рака этой локализации.
А вот чтобы не допустить рецидива после окончания лечения важно восстановить работу желудочно-кишечного тракта: пациенты должны адекватно питаться, восстанавливаться после операции и возвращаться к норме своего веса. В качестве поддерживающей терапии пациенты могут принимать ферменты поджелудочной железы и препараты, которые бы стимулировали моторику ЖКТ. А вот некоторые альтернативные методы, так называемое лечебное голодание или вегетарианство, чаще всего приносят вред. Если у пациента развивается рецидив заболевания, что случается часто, то его алиментарный статус, или состояние питания, играет ключевую роль при планировании лечения. У пациента с серьезным алиментарным дефицитом часто полноценное лечение становится невозможным. Именно поэтому мы не рекомендуем придерживаться строгих диет, а наоборот, оптимизировать свой рацион питания, постепенно добавляя в него новые блюда.
Лечить метастатический РПЖ не имеет смысла
Конечно, прогноз заболевания зависит от того, на какой стадии был поставлен диагноз. Если удается выполнить хирургическое вмешательство на ранних этапах и реализовать полный объем послеоперационной химиотерапии, то, по европейским данным, пятилетняя выживаемость достигает 30%. За последние несколько лет эти показатели улучшились. В России выживаемость ниже, однако мы наблюдаем тенденцию к ее увеличению. К сожалению, если болезнь выявлена на поздней стадии, и ее уже нельзя вылечить, то счет идет на месяцы.
Выбор терапии РПЖ зависит от стадии заболевания. Основным методом лечения местно-распространенного и метастатического РПЖ является химиотерапия. Если процесс находится на первой и второй стадии, то лечение, как правило, начинается с выполнения радикальной операции, которая должна быть дополнена профилактической послеоперационной химиотерапией. Если речь о более распространенном процессе, когда опухоль вовлекает крупные сосуды, проходящие в этой зоне, то лечение начинается с так называемого индукционного этапа, включающую в себя химиотерапию и иногда лучевую терапию, чтобы уменьшить размер опухоли и сделать операцию возможной. При четвертой стадии, когда выявлены отдаленные метастазы в печени, легких, проводится только химиотерапия.
Кроме того, постепенно совершенствуются методы системной терапии, которые способствуют увеличению продолжительности жизни пациентов.
Источник