Роль поджелудочной железы в регуляции углеводного обмена

Углеводы являются основным источником энергии, а также выполняют в организме пластические функции, в ходе окисления глюкозы образуются промежуточные продукты – пентозы, которые входят в состав нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Глюкоза необходима для синтеза некоторых аминокислот, синтеза и окисления липидов, полисахаридов. Организм человека получает углеводы главным образом в виде растительного полисахарида крахмала и в небольшом количестве в виде животного полисахарида гликогена. В желудочно-кишечном тракте осуществляется их расщепление до уровня моносахаридов (глюкозы, фруктозы, лактозы, галактозы).

Моносахариды, основным из которых является глюкоза, всасываются в кровь и через воротную вену поступают в печень. Здесь фруктоза и галактоза превращаются в глюкозу. Внутриклеточная концентрация глюкозы в гепатоцитах близка к ее концентрации в крови. При избыточном поступлении в печень глюкозы она фосфорилируется и превращается в резервную форму ее хранения – гликоген. Количество гликогена может составлять у взрослого человека 150-200 г. В случае ограничения потребления пищи, при снижении уровня глюкозы в крови происходит расщепление гликогена и поступление глюкозы в кровь.

После истощения запасов гликогена усиливается синтез ферментов, обеспечивающих реакции глюконеогенеза – синтеза глюкозы из лактата или аминокислот. В среднем за сутки человек потребляет 400-500 г углеводов, из которых обычно 350 – 400 г составляет крахмал, а 50 – 100 r – моно- и дисахариды. Избыток углеводов депонируется в виде жира.

Среди внутренних органов, принимающих участие в обмене углеводов, кроме печени, ведущее место занимает поджелудочная железа. Поджелудочная железа относится к железам со смешанной функцией. Эндокринная функция осуществляется за счет продукции гормонов панкреатическими островками (островками Лангерганса). Островки расположены преимущественно в хвостовой части железы, и небольшое их количество находится в головном отделе. В островках имеется несколько типов клеток: a, b, d, G и ПП. a-Клетки вырабатывают глюкагон, b-клетки продуцируют инсулин, d-клетки синтезируют соматостатин, который угнетает секрецию инсулина и глюкагона. G-клетки вырабатывают гастрин, в ПП-клетках происходит выработка небольшого количества панкреатического полипептида, являющегося антагонистом холецистокинина. Основную массу составляют b-клетки, вырабатывающие инсулин.

Инсулин влияет на все виды обмена веществ, но прежде всего на углеводный. Под воздействием инсулина происходит уменьшение концентрации глюкозы в плазме крови (гипогликемия). Это связано с тем, что инсулин способствует превращению глюкозы в гликоген в печени и мышцах (гликогенез). Он активирует ферменты, участвующие в превращении глюкозы в гликоген печени, и ингибирует ферменты, расщепляющие гликоген. Инсулин также повышает проницаемость клеточной мембраны для глюкозы, что усиливает ее утилизацию. Кроме того, инсулин угнетает активность ферментов, обеспечивающих глюконеогенез, за счет чего тормозится образование глюкозы из аминокислот. Инсулин стимулирует синтез белка из аминокислот и уменьшает катаболизм белка. Инсулин регулирует жировой обмен, усиливая процессы липогенеза: способствует образованию жирных кислот из продуктов углеводного обмена, тормозит мобилизацию жира из жировой ткани и способствует отложению жира в жировых депо.

Образование инсулина регулируется уровнем глюкозы в плазме крови. Гипергликемия способствует увеличению выработки инсулина, гипогликемия уменьшает образование и поступление гормона в кровь. Некоторые гормоны желудочно-кишечного тракта, такие как желудочный ингибирующий пептид, холецистокинин, секретин, увеличивают выход инсулина. Блуждающий нерв и ацетилхолин усиливают продукцию инсулина, симпатические нервы и норадреналин подавляют секрецию инсулина.

Антагонистами инсулина по характеру действия на углеводный обмен являются глюкагон, АКТГ, соматотропин, глюкокортикоиды, адреналин, тироксин. Введение этих гормонов вызывает гипергликемию.

Недостаточная секреция инсулина приводит к заболеванию, которое получило название сахарного диабета. Основными симптомами этого заболевания являются гилергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия. У больных сахарным диабетом нарушается не только углеводный, но и белковый и жировой обмен. Усиливается липолиз с образованием большого количества несвязанных жирных кислот, происходит синтез кетоновых тел. Катаболизм белка приводит к снижению массы тела. Интенсивное образование кислых продуктов расщепления жиров и дезаминирования аминокислот в печени могут вызвать сдвиг реакции крови в сторону ацидоза и развитие гипергликемической диабетической комы, которая проявляется потерей сознания, нарушениями дыхания и кровообращения.

Избыточное содержание инсулина в крови (например, при опухоли островковых клеток или при передозировке экзогенного инсулина) вызывает гипогликемию и может привести к нарушению энергетического обеспечения мозга и потере сознания (гипогликемической коме).

Для лечения сахарного диабета применяют препараты инсулина и гипогликемические средства.

. Поджелудочная железа — орган, расположенный в изгибе двенадцатиперстной кишки. Ее экзокринные структуры (ацинусы) вырабатывают поджелудочный сок. У большинства рыб поджелудочная железа диффузная, состоящая из мелких разбросанных долек. Эндокринные клетки, по-видимому, аналогичны таковым у млекопитающих.

Эндокринная часть железы представлена островками Лангерганса —светлыми образованиями размером 50— 500 мкм, состоящими из разных типов эпителиальных клеток (альфа-, бета-и дельта-клеток).

Островковая ткань занимает по объему 2—3 % у моногастричных животных и до 10 % у жвачных. Она не связана с выводными протоками железы.

Альфа-клетки располагаются обычно по периферии островка, содержат гранулы. Они продуцируют гормон глюкагон. Бета-клетки (их большинство) более крупные, заполняют центр островка, вырабатывают гормон инсулин. Дельта-клетки — немногочисленные, темные, содержат гормоны гастрин и соматостатин.

Инсулин, его строение и функция. Инсулин представляет собой белок с мол. массой 5700. Его предшественник — одноцепочный полипептид, содержащий у крупного рогатого скота и свиней 81 аминокислотный остаток. Он хранится в гранулах клеток до сигнала о выделении. При поступлении сигнала из молекулы проинсулина под действием пептидаз «выстригается» С-пептид и остается инсулин, состоящий из двух цепей — А и В (соответственно 21 и 30 АК-остатков), связанных дисульфидными мостиками. Скорость выделения инсулина прямо пропорциональна концентрации глюкозы в крови: она тем выше, чем выше уровень глюкозы. На секрецию инсулина влияет также содержание в плазме аминокислот, адреналина, глюкагона, секретина. В плазме большая часть инсулина связана с белками-переносчиками. Период полураспада его составляет 10—15 мин. Более 80 % гормона распадается в печени и почках.

Рис. Срез поджелудочной железы (видны экзокринные структуры и клетки островковой ткани).

Рецепторы инсулина, с которыми он прочно связывается, находятся на мембране клеток печени, волокон скелетных мышц и клеток жировой ткани (адипоцитов). Эти рецепторы являются молекулами гликопротеина.

Вторичный внутриклеточный посредник, высвобождающийся при взаимодействии инсулина с рецептором, неизвестен; определенную роль в запуске инсулина, по-видимому, играют ионы Са+ +

Физиологическая роль инсулина стала выясняться при изучении метаболических сдвигов у животных с удаленной поджелудочной железой или с разрушенной (аллоксаном) островковой тканью, а также у индивидуумов, страдающих сахарным диабетом. Этот комплекс сдвигов включает: усиление процессов гликогенолиза и глюконеогенеза; снижение утилизации глюкозы периферическими тканями (кроме клеток центральной нервной системы); гипергликемию и глюкозурию; повышенное окисление жирных кислот в печени, избыточное образование кетоновых тел, кетонемию; снижение переноса аминокислот в клетки, замедление скорости синтеза белков в периферических тканях, избыточное образование и экскрецию мочевины.

Все эти симптомы свидетельствуют о наличии двух основных нарушений: а) затрудненной утилизации и резервировании глюкозы, ее выделении с мочой; б) превращении других питательных веществ в глюкозу. Нарушения метаболизма исчезают при введении инсулина, уровень глюкозы в крови нормализуется.

Инсулин выполняет в организме следующие основные функции:

увеличивает проницаемость клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани для глюкозы, чем способствует ее утилизации;

стимулирует синтез гликогена в печени и мышцах;

снижает интенсивность глюконеогенеза в тканях, способствуя захвату аминокислот клетками и биосинтезу белка (эффект, противоположный АКТГ);

усиливает поглощение печенью и жировой тканью свободных жирных кислот и отложение их в форме триглицеридов (резервного жира), соответственно снижает образование кетоновых тел и накопление кислых продуктов;

у жвачных животных способствует поглощению глюкозы молочными железами, усиливает их снабжение «предшественниками» за счет периферийных тканей.

Экзогенное введение высоких доз инсулина или его повышенная секреция при новообразованиях островковой ткани могут вызвать резкую гипогликемию, что сопровождается общей слабостью, потоотделением, иногда судорогами и потерей сознания (гипогликемическая кома вследствие недостаточного обеспечения глюкозой клеток мозга). В крови при этом возрастает концентрация глюкокортикоидов, что частично компенсирует гипогликемию путем усиления процессов глюконеогенсза. Усиленная секреция инсулина у некоторых млекопитающих приводит к наступлению сезонной спячки, что также связано с гипогликемией.

Глюкагон. Глюкагон секретируется бета-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. Представляет собой одноцепочечный нолинентид, состоящий у крупного рогатого скота из 29 АК-остатков и имеющий мол. массу 3500. Образуется из проглюкагона путем ферментативного отщепления 8 АК-остатков от его С-конца.

Период полураспада глюка гона в крови 5 —10 мин. Распад происходит преимущественно в почках.

Секреция глюкагона как и инсулина) регулируется уровнем глюкозы в крови. При его снижении секреция глюкагона возрастает, предположительно в результате выделения СТГ, играющего в данном случае роль тронного гормона. Способствуют выделению глюкагона аминокислота аргинин, соматостатин (вырабатывается дельта-клетками поджелудочной железы) и гормон пищеварительного тракта холецистокинин.

Глюкагон -— функциональный антагонист инсулина, повышающий уровень сахара в крови. Этот гипергликемический эффект глюкагона обусловлен: а) стимуляцией (подобно адреналину) распада гликогена в печени; б) торможением гликолитического распада глюкозы до молочной кислоты (путем ингибирования печеночной пируваткиназы).

В высоких концентрациях глюкагон стимулирует в печени процессы глюконеогенеза, т. е. образования глюкозы из аминокислот, пировиноградной кислоты, пропионовой кислоты.

Глюкагон влияет также на липидный обмен. Он ускоряет окисление жирных кислот в печени с образованием большого количества кетоновых тел, стимулирует освобождение глицерина и жирных кислот из жировой ткани.

Механизм действия глюкагона обычен: связывание гормона с рецепторами плазматической мембраны печеночных клеток, активация аденилатциклазы, синтез цАМФ и высвобождение глюкозы в кровь через ряд последовательных стадий (каскад усиления).

В эндокринных клетках тонких кишок животных образуется глюкагон, отличный по структуре и свойствам от поджелудочного. Он выделяется под влиянием глюкозы, находящейся в кишечнике, и, всасываясь в кровь, стимулирует секрецию инсулина бета-клетками островковой ткани. Когда глюкоза абсорбируется выделившийся инсулин обеспечивает ее депонирование в печени.



Эндокринная часть поджелудочной железы образована лежащими между ацинусов панкреатическими островками, или островками Лангерганса.

Островки состоят из клеток — инсулоцитов, среди которых на основании наличия в них различных по физико-химическим и морфологическим свойствам гранул выделяют 5 основных видов:

бета-клетки, синтезирующие инсулин;

альфа-клетки, продуцирующие глюкагон;

дельта-клетки, образующие соматостатин;

D1-клетки, выделяющие ВИП;

PP-клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид.

Кроме того, методами иммуноцитохимии и электронной микроскопии было показано наличие в островках незначительного количества клеток, содержащих гастрин, тиролиберин и соматолиберин.

Островки представляют собой компактные пронизанные густой сетью фенестрированных капилляров скопления упорядоченных в гроздья или тяжи внутрисекреторных клеток. Клетки слоями окружают капилляры островков, находясь в тесном контакте с сосудами; большинство эндокриноцитов контактируют с сосудами либо посредством цитоплазматических отростков, либо примыкая к ним.

Топография поджелудочной железы:

• 1 — печень;
• 2 — чревный ствол;
• 3 — хвост поджелудочной железы;
• 4 — тело;
• 5 — проток;
• 6 — головка;
• 7 — большой сосок двенадцатиперстной кишки;
• 8 — малый сосок двенадцатиперстной кишки;
• 9 — добавочный проток поджелудочной железы;
• 10 — общий желчный проток.

Поджелудочная железа выполняет в организме две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную.

Экзокринная функция обеспечивает синтез и секрецию ферментов и ионов, необходимых для процессов пищеварения. Эндокринную функцию выполняют клетки островкового аппарата поджелудочной железы, которые секретируют гормоны, участвующие в регуляции многих процессов в организме.

В островковой части поджелудочной железы (островки Лангерганса) выделяют 4 типа клеток, секретирующих разные гормоны: А- (или б-) клетки секретируют глюкагон, В- (или в-) – инсулин, D- (или д-) – соматостатин, F-клетки секретируют панкреатический полипептид.

Инсулин. Строение, синтез и секреция

Инсулин – полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В – 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

Бычий инсулин отличается от инсулина человека по трём аминокислотным остаткам, а инсулин свиньи отличается только на одну аминокислоту, которая представлена аланином вместо треонина на карбоксильном конце В-цепи.

Рис. 11-23. Структура инсулина человека. А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1 – А-цепь; 2 – В-цепь; 3 – участок связывания с рецептором.

В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

В то же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-кон-цевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических модификаций и замен аминокислот в этих участках позволили установить структуру активного центра инсулина, в формировании которого принимают участие остатки фенилаланина В-цепи в положениях 24 и 25 и N- и С-концевые остатки цепи А.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется.

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Рис. 11-24. Схема биосинтеза инсулина в в-клетках островков Лангерханса. ЭР – эндоплазматический ретикулум. 1 – образование сигнального пептида; 2 – синтез препроинсулина; 3 – отщепление сигнального пептида; 4 – транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 – превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 – секреция инсулина и С-пептида.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. T1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида – около 30 мин.

Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза – главный регулятор секреции инсулина, а в-клетки – наиболее важные глюкозо-чувствительные клетки в организме. Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Действие глюкозы на скорость экспрессии генов может быть прямым, когда глюкоза непосредственно взаимодействует с транскрипционными факторами, или вторичным, через влияние на секрецию инсулина и глюкагона. При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции РНК инсулина.

Синтез и секреция инсулина не являются строго сопряжёнными процессами. Синтез гормона стимулируется глюкозой, а секреция его является Са2+-зависимым процессом и при дефиците Са2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы, которая стимулирует синтез инсулина.

Потребление глюкозы в-клетками происходит в основном при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2, и концентрация глюкозы в клетках быстро уравнивается с концентрацией глюкозы в крови. В в-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой, имеющей высокую Кт, вследствие чего скорость её фосфорилирования почти линейно зависит от концентрации глюкозы в крови. Фермент глюкокиназа – один из важнейших компонентов глюкозо-чувствительного аппарата в-клеток, в который, помимо глюкозы, вероятно, входят промежуточные продукты метаболизма глюкозы, цитратного цикла и, возможно, АТФ. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета.

На секрецию инсулина влияют другие гормоны. Адреналин через б2-рецепторы тормозит секрецию инсулина даже на фоне стимуляции глюкозой, в-адренергические агонисты её стимулируют, вероятно, в результате повышения концентрации цАМФ. Этот механизм, полагают, лежит в основе действия гормонов ЖКТ, таких как секретин, холецистокинин и желудочный ингибирующий пептид (GIP), которые повышают секрецию инсулина. Высокие концентрации гормона роста, кортизола, эстрогенов также стимулируют секрецию инсулина.

Биологические функции инсулина

Инсулин – главный анаболический гормон. Он участвует в регуляции метаболизма, транспорта глюкозы, аминокислот, ионов, в синтезе белков. Инсулин влияет также на процессы репликации и транскрипции, участвуя таким образом в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток.

Транспорт глюкозы в клетки происходит при участии специальных белков-переносчиков. Переносчик, регулируемый инсулином (ГЛЮТ-4), содержится только в мышцах и жировой ткани (инсулинзависимые ткани). В отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 находятся в цитозольных везикулах. Под влиянием инсулина происходит транслокация везикул в плазматическую мембрану; при снижении концентрации гормона глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и транспорт глюкозы прекращается.

В клетках печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы. В результате фосфорилирования концентрация свободной глюкозы в клетках поддерживается на низком уровне, что способствует её транспорту из крови по градиенту концентрации.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями. Около 50% глюкозы используется в процессе гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Общий результат стимуляции этих процессов – снижение концентрации глюкозы в крови.

Таблица 11-7. Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется путём повышения активности и количества ключевых ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. В мышцах инсулин активирует гексокиназу II. В печени и мышцах под влиянием инсулина снижается концентрация цАМФ в результате активации фосфодиэстеразы. Кроме того, инсулин активирует фосфа-тазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу, в результате чего происходит активация синтеза гликогена и тормозится его распад.

Эффекты инсулина, обусловленные фосфорилированием и дефосфорилированием ферментов, проявляются очень быстро, в течение нескольких секунд и минут. Параллельно с активацией ферментов гликолиза инсулин тормозит глюконеогенез, репрессируя синтез ключевого фермента глюконеогенеза – фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕП карбоксикиназы).

Влияние инсулина на метаболизм жиров. В печени и жировой ткани инсулин стимулирует синтез жиров, обеспечивая получение для этого процесса необходимых субстратов (ацетил-КоА, б-глицерофосфат и NADPH) из глюкозы. В адипоцитах инсулин активирует ацетил КоА-карбоксилазу и ЛП-липазу и индуцирует синтез синтазы жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилазы и ЛП-липазы.Инсулин в жировой ткани тормозит мобилизацию жиров. Он активирует фосфатазу, которая дефосфорилирует и тем самым инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу. Таким образом, под влиянием инсулина снижается концентрация жирных кислот, циркулирующих в крови. Инсулин стимулирует потребление нейтральных аминокислот в мышцах и синтез белков в печени, мышцах и сердце.

Инсулин стимулирует пролиферацию большого количества клеток в культуре тканей, а также, вероятно, может участвовать в регуляции роста in vivo. Для изучения регуляции роста чаще всего используют культуры фибробластов. В таких клетках инсулин усиливает способность фактора роста фибробластов (FGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора роста эпидермиса (EGF), простагландина (PGF2б), вазопрессина и аналогов цАМФ активировать размножение клеток, остановленных в фазе G.

Механизм действия инсулина

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени. Рецепторы инсулина обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их в гепатоцитах и клетках жировой ткани. Так как концентрация инсулина в крови составляет ~10-10 М, количество рецепторов, связанных с инсулином, зависит от их количества на мембране клетки. Клетки с разным содержанием рецепторов реагируют по разному на одну и ту же концентрацию гормона.

Инсулиновый рецептор (IR) постоянно синтезируется и разрушается. T1/2 рецептора составляет 7-12 ч. При высокой концентрации инсулина в плазме крови, например, при ожирении, число инсулиновых рецепторов может уменьшаться, и клетки-мишени становятся менее чувствительными к инсулину, что может быть одной из причин сахарного диабета II типа.

Снижение чувствительности клеток к гормону (десенситизация) опосредуется 2 механизмами. Первый включает утрату рецепторов путём их интернализации. Комплекс инсулин-рецептор захватывается внутрь клетки эндоцитозом. В результате интернализации часть рецепторов подвергается разрушению в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану. Второй механизм десенситизации – ковалентная модификация рецептора в результате фосфорилирования. Так, фосфорилирование IR по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину.

Рецептор инсулина относят к типу рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью. Стимулированное инсулином аутофосфорилирование в-субъединицы IR по остаткам тирозина приводит к фосфорилированию других внутриклеточных белков – субстратов инсулинового рецептора (IRS). Известно несколько таких субстратов: IRS-1, IRS-2, а также некоторые белки семейства STAT.

Главную роль в формировании ответной реакции клетки на инсулиновый сигнал играет IRS-1. IRS-1 – фосфопротеин, состоящий из более чем 1200 аминокислотных остатков. Часть остатков серина, тирозина и треонина фосфорилирована. При стимуляции инсулином степень фосфорилирования IRS-1 увеличивается и придаёт ему способность соединяться с другими цитозольными белками. Это приводит к активации нескольких сигнальных путей, представляющих каскад реакций активации специфических протеинкиназ. В результате активации протеинкиназ происходит фосфорилирование ферментов и факторов транскрипции, что составляет основу многочисленных эффектов инсулина.

Глюкагон-одноцепочечный пептид (M.в.=3485).Глюкагон синтезируется альфа- клетками островков Лангерганса.В крови глюкагон циркулирует в свободной форме,т.к.он не связывется с транспортными белками.Его период полураспада приблизительно 5 минут.

Эффекты глюкагона:

• 1. активирует расщепление гликогена в печени
• 2. увеличивает глюконеогенез в печени

Оба эти эффекта повышают доступность глюкозы для тканей.Наиболее выраженный эффект глюкагона-это стимуляция гликогенолиза в печени,что приводит к увеличению глюкозы в крови в течение нескольких минут.

Механизм стимуляции гликогенолиза

Глюкагон активирует аденилатциклазу мембраны печёночной клетки,что приводит к образованию ц-АМФ затем активации протеинкиназы и превращению фосфорилазы B в фосфорилазу A.Это,в свою очередь,вызыает разрушение гликогена с образованием глюкозы и её освобождением из клеток печени.Глюконеогенез в печени стимулируется под действием глюкагона из-зи активации ферментов глюконеогенеза.Кроме того,глюкагон повышает экстракцию аминокислот из крови клетками печени.