Рак поджелудочной железы при вич
При ВИЧ-инфекции поражаются различные органы и системы, включая ЖКТ и ПЖ. Развитие ОП, ХП, саркомы Капоши или лимфомы ПЖ, вторичное по отношению к ВИЧ-инфекции, значительно утяжеляет прогноз пациента.
Эпидемиология
Данные о частоте поражения ПЖ у ВИЧ-инфицированных неоднозначны, что обусловлено различными механизмами повреждения ПЖ, частым латентным течением, применением разнообразных схем терапии, различным дизайном проводимых исследований, отличиями в критериях опенки вовлечённости ПЖ в патологический процесс и т.д.
Заболевания ПЖ у ВИЧ-инфицированных больных редко проявляются клинически, их чаще обнаруживают при аутопсии. Панкреатит развивается у 5% ВИЧ-инфицированных больных. У больных СПИДом частота вовлечения ПЖ в патологический процесс значительно выше и достигает 90%. Частота лекарственного ОП у больных СПИДом на фоне активной антиретровирусной терапии 3,2-14% за год.
Этиология и патогенез
У ВИЧ-инфицированных пациентов заболевания ПЖ могут развиваться независимо от СПИДа и как проявление этого синдрома. Наиболее часто при ВИЧ-инфекции ОП или ХП развиваются на фоне оппортунистических и других условно специфичных для СПИДа вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций.
Частота выявления вероятного возбудителя, потенцирующего развитие панкреатита у ВИЧ-инфицированных больных, колеблется в широких пределах и составляет для микобактерии — 22%, цитомегаловируса — 9-14%, пневмоцисты — 9%, токсоплазмы — 13%, криптоспоридий — 2,6—5%. Также у больных СПИДом отмечены случаи саркомы Капоши и первичной лимфомы ПЖ, нередко сопровождающиеся вторичным панкреатитом в случае блока ГПП.
При ВИЧ-инфекции достаточно часто развивается холангиопатия, которая играет роль в формировании ХП. Кроме того, у определенной части пациентов с ВИЧ-инфекцией поражение ПЖ вызвано такими этиологическими факторами, как злоупотребление алкоголем и курение.
Одна из главных причин, способствующих развитию ОП у больных СПИДом, — токсическое воздействие ряда применяемых лекарственных препаратов. Ведущий механизм поражения ПЖ на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — приобретённая митохондриальная дисфункция, так как эти препараты ингибируют не только обратную транскриптазу ВИЧ, но и ДНК-полимеразу человека.
В связи с этим риск развития ОП прямо коррелирует с дозой любого антиретровирусного препарата; частота встречаемости и тяжесть течения панкреатита повышается при комбинированной противовирусной терапии и зависит от комбинации антиретровирусных препаратов. Кроме того, к факторам риска ОП на фоне антиретровирусной терапии относят пожилой возраст, наличие заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы, длительное применения лекарств, а также повторные курсы антиретровирусной терапии.
Особенно часто ОП регистрируют при комбинациях индинавир + диданозин + ставудин и невирапин + зидовудин + диданозин, несколько реже — при комбинации диданозин + ставудин. Комбинация индинавир + диданозин + ставудин вызывает метаболические и липидные нарушения на клеточном уровне, которые увеличивают риск развития билиарного панкреатита. Такая комбинация препаратов способствует формированию билиарного сладжа, что в итоге может приводить к развитию панкреатита. Комбинация диданозин + ставудин способствуют развитию стеатоза печени, что в свою очередь приводит к ухудшению метаболизма индинавира и выражается в повышении уровней непрямого билирубина. Неметаболизированный индинавир изменяет рН жёлчи и осаждается в виде кристаллов в жёлчевыводящих путях.
Больным СПИДом часто назначают и другие препараты, характеризующиеся панкреатотоксичностью (фуросемид, тетрациклин, сульфаметоксазол + триметоприм, ламивудин, рифампицин, глюкокортикоиды).
Патогенез экзокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией не отличается особенностями, за исключением более тяжёлого течения синдрома мальабсорбции, обусловленного повреждением оппортунистической флорой слизистой оболочки тонкой кишки. Со временем развивается атрофия ворсинок и гипертрофия крипт, что приводит к усугублению интестинальной мальабсорбции и развитию белково-энергетической недостаточности.
Механизм развития эндокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией такой же, как при панкреатитах другой этиологии. Частота и тяжесть сахарного диабета, за редким исключением, коррелирует с числом и частотой эпизодов ОП, длительностью течения ХП. В то же время необходимо отметить и ряд морфологических и патофизиологических особенностей, особенно при лекарственных и инфекционных поражениях ПЖ. Так, на фоне комбинированной терапией диданозин + тенофовир на фоне резкого снижения количества Т-лимфоцитов иногда возникает нерезистентный инсулинозависимый сахарный диабет.
Терапия ингибиторами протеаз (индинавир, нелфинавир, лопинавир, саквинавир и ритонавир) приводит к угнетению функции в-клеток, нарушая толерантность к глюкозе. Как следствие развивается инсулинорезистентность, наиболее выраженная в скелетной мускулатуре и жировой ткани. Механизмы данного феномена до конца не изучены. В ряде исследований отмечено повышение содержания ингибитора эндопептидаз, участвующих в трансформации проинсулина в инсулин. Соответственно, при этом было отмечено и повышение концентрации проинсулина в плазме крови.
При терапии ингибиторами протеаз отмечают повышение концентраций свободных жирных кислот в крови. Нелфинавир, саквинавир и ритонавир усиливают липолиз вследствие снижения резистентности к инсулину в жировой ткани. Описан синдром ВИЧ-липодистрофии— состояние, характеризующееся перераспределением жира в организме, потерями периферического и лицевого жира, дислипидемией и инсулинорезистентностью, связанное с лечением ингибиторами протеаз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Предполагается, что изменения в метаболизме липидов могут частично вызывать снижение толерантности к глюкозе.
Патоморфология
Морфологические изменения ПЖ, в том числе её эндокринного, экзокринного аппаратов и интерстициальной ткани, а также протоковой системы, наблюдаются примерно у 20% ВИЧ-инфицированных больных. Патологические морфологические изменения в ПЖ при аутопсии выявляют в 90% случаев. Наиболее характерны следующие изменения ПЖ при ВИЧ инфекции:
• отсутствие грубых структурных изменений ПЖ;
• в 100% случаев умеренный аутолиз, проявляющийся уменьшением энзимогенных гранул (см. рис. 6-3);
• повышение содержания в клетках пигмента липофусцина (в 80% случаев);
• увеличение и расширение шероховатого эндоплазматического ретикулума (в 100% случаев);
• увеличение количества и размера митохондрий;
• уменьшение в объёме ядер ацинарных клеток (в 100% случаев), с периферической конденсацией хроматина и разрушением мембраны, что соответствует апоптозу.
Рис. 6-3. Электронная микрофотография ацинарных клеток поджелудочной железы при инфекции вирусом иммунодефицита человека. Уменьшение гранул зимогена (увеличение ×5700)
В целом гистологическая картина соответствует белковой дистрофии ПЖ. Среди патологии панкреатобилиарной протоковой системы наиболее часто встречается склерозирующий холангит, множественные диффузные, стриктуры и диффузная дилатапия ГПП.
Осложнённые формы поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции встречаются достаточно редко. Случаи тяжёлого панкреонекроза. закончившиеся летальным исходом, крайне редки.
Поскольку при ВИЧ-инфекции поражение ПЖ нередко вызвано оппортунистической флорой, при морфологическом исследовании ткани ПЖ можно выявить возбудитель, а в ряде случаев и определённые специфические изменения. При помощи световой микроскопии или иммуногистохимического метода могут быть выявлены лейшмании в макрофагах ацинусов ПЖ, а также антиген р24 к ВИЧ. Патоморфологическая картина при поражении ПЖ лейшманиями также соответствует белковой дистрофии.
Результаты аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что питомегаловирус — наиболее частый патоген, поражающий ПЖ при СПИДе (14% случаев). Частота ОП, вызванного цитомегаловирусом у больных СПИДом достигает 3,1%. При цитомегаловирусном поражении ПЖ можно выявить включения вируса как в паренхиме ПЖ, так и в эпителиальных клетках БДС.
При криптоспоридиозе ПЖ отмечают поражение панкреатических протоков с ограниченной гиперпластической чешуйчатой метаплазией; поражения билиарного тракта при данном заболевании носят диффузный характер и проявляются холангитом.
При поражении ПЖ токсоттлазмой выявляют зоны некрозов ПЖ, иногда достаточно обширные; в панкреатических ацинусах — токсоплазменные цисты и псевдоцисты. При иммуногистохимическом исследовании в области некрозов могут быть обнаружены свободные паразитарные формы, или тахизоиты.
Mycobacterium tuberculosis вызывает диффузные или очаговые (чаще в головке ПЖ) дегенеративно-дистрофические изменения паренхимы ПЖ. Достаточно редко в ПЖ обнаруживают специфические туберкулёзные бугорки, солитарные туберкулы и каверны. Микроскопически могут быть выявлены многочисленные микроабсцессы ПЖ. У больных СПИДом наряду с поражением ПЖ отмечают диффузную ретроперитонеальную лимфаденопатию. Возможно образование локальных очагов кальцификации в ПЖ и перипанкреатических лимфатических узлах.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Рак у ВИЧ-инфицированных по своему течению радикально отличается от злокачественных процессов, развивающихся на фоне нормального или чуть сниженного иммунитета. Вирус иммунодефицита помогает онкогенезу и выживанию опухолевых клеток, поддерживая в организме больного персистентный «коктейль» из инфекционных и воспалительных процессов.
Тем не менее, в последние десятилетия адекватная противовирусная терапия позволила не только улучшить результаты противоракового воздействия, но и в разы уменьшить вероятность развития злокачественного процесса у ответственного пациента.
Когда при ВИЧ появляются злокачественные опухоли
Рак и другие злокачественные опухоли развиваются при переходе ВИЧ-инфекции в позднюю стадию болезни, когда концентрация иммунных клеток устремляется к минимальной, позволяя активно и почти беспрепятственно размножаться разнообразной микрофлоре — от простейший и грибов до бактерий и вирусов.
По классификации ВОЗ это IV стадия и есть собственно СПИД, по российским критериям — IIIB фаза «с клиническими проявлениями СПИД». В США переход ВИЧ-инфекции в завершающую стадию определяют не столько по клиническим признакам, сколь по снижению числа CD4+ лимфоцитов в кубическом миллиметре с 200 до 50 клеток до появления явных симптомов.
Всё, что происходило в организме инфицированного пациента ранее, было обычной ВИЧ-инфекцией, появление рака или других опухолей, а также тяжёлых распространённых инфекций — это уже СПИД.
Благодаря лечению период от заражения вирусом иммунодефицита до последней стадии болезни растянулся почти на три десятилетия, тогда как в конце 1980-х годов занимал несколько лет.
Продолжительность жизни существенно возросла и это заслуга высококачественной терапии или коротко — ВААРТ. Без регулярного лечения ВИЧ рискует перейти в терминальную стадию за считанные годы, как было в начале «эры ВИЧ».
Какие раки развиваются при ВИЧ-инфекции
В конце ХХ века выявление определённых, практически не встречающихся при нормальном иммунитете заболеваний и злокачественных процессов, позволяло ставить диагноз ВИЧ/СПИД без сложных лабораторных исследований. Такие процессы обозначили как ассоциированные с вирусом иммунодефицита или, по-современному, СПИД-индикаторные. В этот список наряду с необычными инфекциями включены инвазивный рак шейки матки, саркома Капоши и злокачественные лимфомы, вероятность которых у инфицированного пациента возрастает в сотни раз.
Значительно чаще, но не в сотни раз, при ВИЧ-инфекции вероятно развитие плоскоклеточного рака анального канала и рака вульвы, карциномы лёгкого и злокачественных опухолей яичка, плоскоклеточного рака головы и шеи, меланомы и рака кожи.
Для большинства злокачественных процессов доказана основополагающая патогенетическая роль вирусов, в первую очередь, папилломы человека (ВПЧ) и гепатита В, С и D. Способствует раннему развитию злокачественных новообразований носительство вирусов герпеса, особенно 4 типа — вируса Эпштейна-Барр. Традиционно значимы у ВИЧ-инфицированных факторы риска злокачественного перерождения клеток бронхолегочной системы — курение и наследственная предрасположенность.
Как ВИЧ-инфекция влияет на течение рака
Однозначно — очень неблагоприятно, усугубляя скорость прогрессирования и увеличивая массив опухолевого поражения. И хотя рак у ВИЧ-инфицированного пациента возникает много раньше, чем в общей популяции, практически в молодом возрасте, пациенты не могут похвастать исходным хорошим здоровьем.
Злокачественные процессы манифестируют начало и развитие СПИД — терминальной (последней) стадии ВИЧ, когда в организме «уживается» множество генерализованных (распространённых) инфекций, каждая из которых формирует собственный комплекс разнообразных симптомов и клинических проявлений.
Как правило, в этот период обязательно возникает вирусная лихорадка, боли в мышцах и суставах, прогрессируют неврологические нарушения и изменения психики. Активизируется герпесная группа вирусов, поражающая кожу и нервные клетки, меняется продукция гормонов, доводящая до фатальной недостаточности надпочечников. Злокачественный процесс активизируется и поддерживается «разрушением» организма.
Как ВИЧ сказывается на переносимости химиотерапии
В большинстве случаев злокачественный процесс на фоне ВИЧ-инфекции течёт агрессивнее, поэтому на первом этапе требует системного лечения с использованием противоопухолевых препаратов, гарантирующих разнообразный спектр токсических реакций. При этом ни в коем случае нельзя отказываться от специфической противовирусной терапии, также изобилующей неблагоприятными проявлениями.
В итоге переносимость противоракового лечения, проводимого на фоне ВААРТ, ухудшается, а продолжительность жизни пациентов не в пример короче, чем это могло быть в отсутствии ВИЧ. При активной противоопухолевой и противовирусной терапии больше года после выявления опухоли живёт только каждый четвёртый, пятилетку — всего 19%.
Существует ещё одна серьёзная проблема — клинического изучения эффективности противоопухолевой терапии у ВИЧ-инфицированных не проводится из-за малочисленности групп пациентов и, следовательно, сомнительной достоверности результатов. Поэтому очень важно в этот тяжёлый период найти клинику и специалистов одинаково высоко компетентных в вопросах лечения ВИЧ и противораковой химиотерапии.
Как лечат рак у ВИЧ-инфицированных
В большинстве случаев терапия рака не должна отличаться от таковой у пациентов с нормальными показателями иммунитета.
При технической возможности хирургической операции ВИЧ-пациенту от неё нельзя отказываться, поскольку излечение возможно только при удалении всех очагов рака. Если для злокачественной опухоли лимфатической системы признана необходимость высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток, то и инфицированный вирусом пациент должен получить программное лечение. При раке шейки матки практически невозможно обойтись без лучевой терапии.
ВИЧ-компрометированному пациенту потребуется ВААРТ и гораздо более серьёзное сопроводительное лечение. Чтобы провести химиотерапию без сокращения доз и интервалов необходима индивидуальная программа реабилитационного воздействия. Кроме того, пациент должен получать множество препаратов для лечения грибковых поражений и сдерживания вирусов герпеса, разнообразные антибактериальные средства, каждое из которых имеет собственную токсичность.
Такое комплексное воздействие способна осуществить только команда врачей разных специальностей, блестяще ориентированная как в потребностях онкологического пациента, так и в возможностях организма инфицированного.
Список литературы:
- Некрасова A.В. / Онкологические заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Взгляд клинициста // Материалы II Санкт-Петербургского форума: «Современные аспекты профилактики, диагностики и лечения ВИЧ-инфекции», 06 октября 2017 г., Санкт-Петербург
- Пивник А. В., Серегин Н. В., Пархоменко Ю. Г. с соавторами / Герминогенные опухоли у больных СПИД// Современная онкология, 2008; 2.
- Покровский В.В. / ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
- Bryant AK, Mudgway R, Huynh-Le MP, et al./ Effect of CD4 Count on Treatment Toxicity and Tumor Recurrence in Human Immunodeficiency Virus-Positive Patients With Anal Cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2017; Sep 22.
- Вonnet F, Burty C, Lewden C, et al. / Changes in cancer mortality among HIV-infected patients: the Mortalité 2005 Survey // Clin Infect Dis 2009; 48.
- Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations / WHO, July 2014// http: //www.who.int
- Dryden-Peterson S, Bvochora-Nsingo M, Suneja G, et al/ HIV Infection and Survival Among Women With Cervical Cancer // J Clin Oncol., 2016; Aug 29
Источник
При ВИЧ лимфома — одно из самых частых злокачественных процессов и развивается буквально в 200 раз чаще, чем в прочих популяциях взрослых. При носительстве вируса иммунодефицита появление клинических признаков лимфомы свидетельствует о переходе инфекционного заболевания в терминальную стадию, когда значительно снижается численность иммунных клеток. Среди всех больных СПИД, страдающих злокачественными новообразованиями, пятая часть приходится на пациентов с лимфопролиферативным процессом.
Какие лимфомы развиваются при ВИЧ
Лимфомы многообразны, их десятки, но при вторичном иммунном дефиците возникают только несколько разновидностей.
Как правило, из десяти ВИЧ-пациентов с лимфопролиферативным процессом диагностируется:
- крупноклеточная В-лимфома — у половины;
- лимфома Беркитта — у трети;
- первичная лимфома ЦНС — головного мозга — только одна;
- болеет высоко агрессивной плазмобластной лимфомой тоже один.
По российской статистике на одного больного лимфомой Ходжкина приходится 13 страдающих другими неходжкинскими вариантами, не столь благоприятными по прогнозу.
На фоне нормального иммунитета — без признаков дефицита лимфома Беркитта чаще развивается в детском возрасте, взрослых пациентов с таким вариантом очень немного. Так же очень нечасто в клинической практике встречается и первичное поражение головного мозга.
При СПИД и Т-клеточные лимфомы — большая редкость, хотя именно Т-клетки становятся местом внедрения и воспроизводства вируса иммунодефицита.
Чем отличается течение лимфом при СПИД
Замечено, что СПИД-лимфомы агрессивнее аналогичных процессов у не инфицированных, ярче их клинические проявления и больше вероятность рецидива после успешной терапии.
Особенность лимфопролиферативных злокачественных процессов при ВИЧ и в преимущественно нетипичной локализации, когда опухолью поражена не только лимфатическая система, но и другие органы. У большинства пациентов скорость замещения опухолью нормальных тканей так высока, что болезнь диагностируется уже в продвинутой стадии.
Чаще всего при СПИД-лимфоме поражается желудочно-кишечный тракт, легкие, печень. Поражение лимфоидного аппарата кишечника, слизистая оболочка которого изобилует фолликулами, у больного без дефицита манифестирует переход давнего злокачественного процесса в стадию лейкоза, у ВИЧ-инфицированных с этого симптома может начинаться заболевание.
Для не компрометированных ВИЧ онкогематологических пациентов совсем не характерно изначальное поражение костного мозга или выстилающих внутренние полости серозных оболочек — плевры, брюшины и перикарда, что довольно часто отмечается у инфицированных в дебюте болезни.
У семи из десяти больных ВИЧ сосуществует с гепатитами В, С и D, что мешает полноценному лечению. Столь же часто в В-лимфоцитах «обитает» вызывающий мононуклеоз, рак носоглотки и желудка герпетический вирус Эпштейна-Барр, поддерживающий хроническое воспаление органов ЖКТ и ЦНС.
Как лечат лимфомы при ВИЧ
Тактику лечения злокачественной лимфомы определяет агрессивность процесса, который на раннем этапе может проявляться многообразием клинических симптомов с интоксикацией в виде высокой температуры, сильнейшей слабости и ночной потливости.
Все страдающие злокачественными новообразованиями ВИЧ-пациенты должны получать противовирусную терапию (ВААРТ), но у некоторых её приходится откладывать из-за необходимости спасения жизни, которой угрожает генерализованный злокачественный процесс, с помощью химиотерапии. Первый курс химиотерапии, как правило, оказывает позитивное действие, и тогда присоединяют ВААРТ.
Если состояние пациента и скорость прогрессии лимфопролиферативного заболевания позволяют, лечение начинается именно с ВААРТ, как минимум, двухнедельного курса до начала химиотерапии. Противовирусные препараты прописываются с перспективой пожизненного приёма.
При СПИД лимфомы лечатся также, как и у обычных пациентов, но не без особенностей. СПИД проявляется не только снижением иммунных клеток, но и развитием на этом фоне инфекций и воспалительных процессов, причиной которых становятся не патогенные для обычных людей микроорганизмы. Оппортунистические заболевания протекают тяжело, трудно лечатся и часто рецидивируют, что накладывает ограничения на схемы противоопухолевой терапии.
Какая химиотерапия проводится при СПИД-лимфоме
При злокачественных лимфомах рекомендуется проводить стандартную высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой донорских стволовых клеток. Лучевая терапия не помощник химиотерапии, поскольку не повышает эффективность лечения ВИЧ-инфицированных.
Начать химиотерапию можно при наличии в миллилитре крови более двухсот CD4-лимфоцитов. Для применения в схемах химиотерапии ритуксимаба важно содержание CD4-лимфоцитов и отсутствие носительства хронического гепатита В.
Соблюдение стандартных доз цитостатиков и интервалов между инъекциями — залог успешности лечения. Недостаточность популяции клеток крови в процессе курсовой химиотерапии часто приводит к тяжёлой гематологической токсичности, поэтому невозможно обойтись без стимуляторов кроветворения и даже переливания компонентов крови.
Наличие оппортунистической инфекций не считается поводом для отмены химиотерапевтической программы, но в обязательном порядке для снижения побочных реакций учитывается взаимодействие лекарств друг с другом, и особенно входящих в ВААРТ противовирусных средств. Обязательны лекарственная «защита» от системного кандидоза, пневмоцистной пневмонии и регулярные обследования на туберкулез.
Всем пациентам проводится профилактика осложнений быстрого и массивного распада опухолевых очагов, в первую очередь — предотвращение «забивания» почечных канальцев разрушенными белками с развитием острой недостаточности, не избегают и диализа. Какие конкретно комбинации помогут пациенту, определяет морфологический вариант лимфомы.
Одному онкогематологу не справиться с таким объёмом медицинской помощи, с пациентом постоянно должен работать инфекционист и специалист по реабилитационным программам, диетолог и диагносты, вовремя выявляющие нежелательное и направляющие клинический вектор в правильную сторону.
Список литературы:
- Барях Е.А., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. /Лейкоз и лимфома Беркитта: клинические особенности, диагностические критерии, терапевтическая тактика// Онкогематология, 2010; № 2
- Пивник А.В., Туманова М.В., Серегин Н.В. с соавторами /Лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных: обзор литературы// Клиническая онкогематология, 2014, № 7
- Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В./ ВИЧ-инфекция. Клиника, диагностика, лечение// М., 2003, Гэотар-Мед
- Ambinder R.F. /Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations in the AIDS setting// EurJ. Cancer, 2010, № 37
- Boulanger E.,Gerard L., Gabarre J., et al./Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS// J.ClinOncol, 2005, № 23
- Deeks S.G., Barré-Sinoussi F./Public health: Towards a cure for HIV// Nature, 2012; № 487
- Davis R. E., Ngo V.N., Lenz G., et al /Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma// Nature, 2008, № 463
Источник