Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы pdf
Болезнь Гиппеля—Линдау (Von Hippel—Lindau syndrome — VHL) — это наследственное заболевание, связанное с делециями и мутациями в гене Va184Leu (VHL tumour suppressor gene) [1]. Частота данного заболевания составляет 1 случай на 36 000—39 000 человек [2]. VHL имеет вариабельный фенотип, который наиболее часто проявляется в виде гемангиобластомы сетчатки, почечно-клеточной карциномы, эндокринных заболеваний надпочечников и поджелудочной железы [3].
По классификации ВОЗ выделяют VHL 1-го и 2-го типов [2]:
1. VHL 1-го типа: ретинальная ангиома, гемангиобластома, почечно-клеточная карцинома. Данный тип встречается в 83% всех случаев болезни Гиппеля—Линдау [4].
2. VHL 2-го типа:
2А — ангиома сетчатки, гемангиобластома и феохромоцитома;
2В — ангиома сетчатки, почечно-клеточная карцинома и феохромоцитома;
2С — только феохромоцитома.
VHL в сочетании с феохромоцитомой встречается только в 17% случаев [4].
Опухоли поджелудочной железы при болезни Гиппеля—Линдау довольно редки и представлены нейроэндокринными поражениями, а также кистозными образованиями (простая киста, серозная цистаденома) [3].
Сочетание болезни Гиппеля—Линдау с эндокринными заболеваниями поджелудочной железы наблюдается в 5—10% случаев [2, 5, 6]. Как правило, это нейроэндокринные опухоли (NET), дисплазия островков Лангерганса и дуктулоинсулярные комплексы [7].
Эндокринные опухоли поджелудочной железы чаще всего светлоклеточные (60% наблюдений), с формированием солидных и железистых структур. При этом в строме опухоли определяются тонкостенные кровеносные сосуды с периваскулярными кровоизлияниями и пучками коллагеновых волокон [8, 9]. Данная гистологическая картина очень напоминает метастаз почечно-клеточной карциномы. Однако в отличие от почечно-клеточного рака также можно увидеть трабекулярные и гирляндоподобные структуры, характерные для эндокринных опухолей.
Иногда в нейроэндокринных образованиях поджелудочной железы, ассоциированных с VHL, определяются многовакуольные клетки с большим количеством липидов. В таких случаях данные образования имитируют перстневидно-клеточный рак особенно при пункционной биопсии поджелудочной железы [1, 10].
Иммуногистохимическое исследование в клетках NET выявляет положительную экспрессию хромогранина, А и синаптофизина [8]. 22% NET при болезни Гиппеля—Линдау негативны к хромогранину А, 17% — очагово-позитивны [6].
Известно, что 35% NET имеют очаговую реакцию к панкреатическим полипептидам, соматостатину, инсулину или глюкагону [9]. В отличие от синдрома множественных неоплазий 1-го типа важной особенностью является положительная реакция к ингибину [1]. Сильная коэкспрессия HIF-1-α, cyclinD1, CA9 и VEGF с отрицательной реакцией к инсулину и глюкагону позволяет отличить нормальные и опухолевые островки Лангерганса в случаях VHL [11].
При молекулярно-генетическом исследовании (флюоресцентная in situ гибридизация) определяется аллельная делеция 2-й копии VHL-гена [9].
Большинство нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы при болезни Гиппеля—Линдау доброкачественны и имеют первую степень дифференцировки (2 митоза и менее на 10 HPF, индекс Ki-67 ≤2%). Вместе с тем для данной патологии существует 3 дополнительных критерия оценки потенциала злокачественности по Blansfield [3]:
1) размер опухоли 3 см и более в диаметре;
2) мутация в экзоне 3;
3) увеличение опухоли в размере в 2 раза и более за 500 дней.
Если данные критерии отсутствуют, больной с NET поджелудочной железы при VHL наблюдается каждые 2—3 года, при этом оперативное лечение не проводится. Если есть хотя бы один из указанных критериев, больной наблюдается каждые 6 мес — 1 год. При наличии 2 или 3 критериев необходима операция, так как есть риск малигнизации опухоли [3]. Некоторые авторы предлагают при размере образования 2 см в диаметре выполнять энуклеацию опухоли, при размере 3 см — резекцию поджелудочной железы, более 3 см в диаметре — панкреатодуоденальную резекцию [6].
В литературе встретился только один случай ассоциации болезни Гиппеля—Линдау с миелолипомой [12]. Известно, что эта доброкачественная опухоль неизвестной этиологии составляет 2,5% всех первичных опухолей надпочечника и, возможно, развивается в результате эндокринного дисбаланса [2, 13, 14]. В литературе описано 6 случаев сочетания миелолипомы с аденомой коры надпочечников [13, 14]. При этом опухоль состоит из двух клеточных элементов: светлых и эозинофильных клеток аденомы надпочечника, формирующих альвеолярные структуры. Среди этих клеток определяются участки хорошо отграниченной жировой ткани, смешанной с рассеянными островками элементов костного мозга эритробластами, клетками миелоидного и лимфоидного ряда [14]. Случаи сочетания миелолипомы и феохромоцитомы надпочечника в отечественной и зарубежной литературе нами не встретились.
Приводим собственное наблюдение нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы и миелолипомы надпочечника, ассоциированной с VHL 2-го типа.
Больная 44 лет поступила в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» 14.05.15 с жалобами на сердцебиение, слабость, потливость, головокружение, затруднение дыхания.
В анамнезе дважды оперирована по поводу феохромоцитомы: в 1987 г. выполнена субтотальная адреналэктомия справа, в 1995 г. — субтотальная адреналэктомия слева. Гистологически оба раза была диагностирована доброкачественная феохромоцитома. Племянник больной оперирован по поводу двусторонней феохромоцитомы в возрасте 11 и 17 лет. Сын оперирован в марте 2015 г. также по поводу феохромоцитомы.
При компьютерном томографическом исследовании в январе 2014 г. у пациентки выявлены образования в проекции левого надпочечника и тела поджелудочной железы.
В июле 2014 г. в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» больной выполнена энуклеация опухоли головки поджелудочной железы с удалением образования забрюшинного пространства слева. Согласно протоколу операции, опухоль забрюшинного пространства 3 см в диаметре располагалась медиальнее левой почки, между нижним краем тела поджелудочной железы, левой почечной артерией и левой почечной веной. При интраоперационном УЗИ опухоль головки поджелудочной железы имела размер 1,5×1×1 см.
В марте 2015 г. выявлено новое образование в задних отделах головки поджелудочной железы. При УЗИ по заднемедиальному краю культи головки поджелудочной железы определялось гипоэхогенное слабо васкуляризированное образование размером 3,7×2 см с неровными контурами. ПЭТ-КТ в области резекции головки поджелудочной железы показала метаболически активное образование размером 2,6×2,2 см.
25.05.15 больной выполнена панкреатодуоденальная резекция. Во время операции при интраоперационном УЗИ в задненижних отделах головки поджелудочной железы обнаружено гипоэхогенное образование до 2 см в максимальном измерении.
При макроскопическом исследовании материала после первой операции образование поджелудочной железы было неправильной формы, бурого цвета, плотное, размером 2,5×1,5×1,3 см. Опухоль забрюшинного пространства (5×3×2 см) на разрезе имела вид ткани надпочечника с визуализацией коркового слоя в виде узкой полоски. В центральных отделах образование надпочечника было представлено тканью серо-розового цвета с очаговым кровоизлиянием. В материале после второй операции в головке поджелудочной железы выявлено четко отграниченное образование серовато-бурого цвета размером 1,8×1×1 см плотной консистенции.
При гистологическом исследовании опухоли поджелудочной железы в обоих случаях обнаружено инкапсулированное образование, состоящее из мономорфных клеток с хорошо развитой светлой цитоплазмой, образующих тубулярные, гирляндоподобные и трабекулярные структуры без митотической активности и признаков лимфоваскулярной инвазии (рис. 1, а). В некоторых участках клетки опухоли напоминали перстневидные или имели многовакуольную цитоплазму. В строме образования определялись пучки коллагеновых волокон с большим количеством кровеносных сосудов с тонкими стенками неправильной формы. В клетках опухоли отмечалась PAS-негативная реакция, при окраске по Гримелиусу очагово выявлялись аргирофильные гранулы.
Рис. 1. Болезнь Гиппеля—Линдау. а — высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы состоит из светлых клеток, формирующих тубулярные и трабекулярные структуры; б — доброкачественная феохромоцитома левого надпочечника, светлые клетки мозгового слоя с умеренным ядерным полиморфизмом формируют железистые и альвеолярные структуры; в, г — на фоне феохромоцитомы участки миелолипомы надпочечника, жировая ткань с островками клеток эритроидного, миелоидного и лимфоидного ряда; д — гемангиобластоподобные структуры среди клеток опухоли; е — клетки опухоли поджелудочной железы экспрессируют хромогранин А; а—д — окраска гематоксилином и эозином; е — иммуногистохимическое исследование; а, б, д, е — ×200; в — ×100; г — ×400.
При гистологическом исследовании образования забрюшинного пространства выявлена ткань надпочечника с гиперплазией и узловой перестройкой коркового слоя. В мозговом слое обнаружено образование, состоящее из двух компонентов. Первый компонент представлен светлыми клетками, формирующими трабекулярные и альвеолярные структуры (см. рис. 1, б). Определялись участки с умеренным ядерным полиморфизмом. Второй компонент в виде вкраплений представлен жировой тканью, смешанной с рассеянными островками мегакариоцитов, клеток эритроидного, миелоидного и лимфоидного ряда (см. рис. 1, в, г). Фигуры митоза, некротические изменения и признаки капсулярной и васкулярной инвазии в образовании надпочечника не определялись.
На границе коркового и мозгового слоя надпочечника обнаружены гемангиобластоподобные структуры с большим количеством мелких кровеносных сосудов капиллярного типа и стромальными вакуолизированными клетками со светлой цитоплазмой (см. рис. 1, д).
Выполнено иммуногистохимическое исследование на срезах с парафиновых блоков в автоматическом режиме в иммуногистостейнере (Bond-Max, «Leica») cо следующими антителами: СК18 («Dako», клон DC10, RTU), CK19 («Dako», клон RCK108, разведение 1:100), хромогранин, А («Dako», клон DAK-A3, разведение 1:150), синаптофизин («Dako», клон SY38, разведение 1:100), CD56 («Leica», клон 564, RTU), RCC («Dako», клон SPM314, разведение 1:100), CD10 («Dako», клон SS2/36, разведение 1:100), Ki-67 («Dako», клон MIB-1, разведение 1:100). При иммуногистохимическом окрашивании клетки опухоли поджелудочной железы экспрессировали хромогранин А, синаптофизин, СD56, цитокератины 18-го и 19-го типов. Экспрессия СК19 указывала на высокую вероятность развития рецидива заболевания [5]. Наблюдалась отрицательная реакция с RCC и CD10. Индекс пролиферации Ki-67 составил менее 1%.
В светлоклеточном компоненте опухоли надпочечника отмечалась положительная реакция со следующими маркерами: хромогранином, А (см. рис. 1, е), синаптофизином, СD56, Ki-67 (менее 1%) и отрицательная реакция с RCC, CD10, СК18 и CK19.
Для хромосомного микроматричного анализа ткани опухоли поджелудочной железы из парафиновых блоков использована микроматрица Oncoscan («Affymetrix», США). Все этапы лабораторного исследования проведены в соответствии с протоколом производителя («Affymetrix», США). Анализ данных проводился с помощью программы ChAS, версия 3.0.
В результате исследования получен сигнал, соответствующий двум копиям гена VHL. Вне гена в исследуемом образце обнаружены множественные делеции и амплификации (рис. 2). Подобные профили были ранее описаны у пациентов с нейроэндокринными опухолями [15]. При этом делеций и амплификаций гена VHL обнаружено не было (рис. 3).
Рис. 2. Делеции и амплификации в образце опухоли поджелудочной железы.
Рис. 3. Ген VHL. Анализ покрытия гена маркерами указывает на отсутствие делеций и амплификаций (стрелкой указана локализация гена на 3-й хромосоме).
Белки, кодируемые геном VHL играют роль в кислородчувствительном пути, в стабильности и ориентации микротрубочек, супрессии опухоли, образовании ресничек, регуляции старения, цитокиновом сигнальном пути и сборке нормального внеклеточного фибронектинового матрикса [15].
С учетом клинических данных, результатов молекулярно-генетического исследования и иммунофенотипа было сделано заключение о болезни Гиппеля—Линдау 2-го типа с наличием высокодифференцированной опухоли поджелудочной железы, доброкачественной феохромоцитомы и миелолипомы надпочечника.
Сочетание болезни Гиппеля—Линдау с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы и миелолипомой надпочечника наблюдается крайне редко. Для постановки диагноза необходимо комплексное клинико-морфологическое и молекулярно-генетическое обследование. В плане дифференциальной диагностики обязательны оценка потенциала злокачественности образований, а также исключение метастаза почечно-клеточной карциномы или перстневидно-клеточного рака.
Конфликт интересов отсутствует.
Источник
12.07.2019
Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы
Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) ЖКТ и поджелудочной железы (ПЖ) зависит от типа и распространённости неоплазии и ориентирован на рекомендации ENETS 2016 г. и классификацию ВОЗ 2010 г. для НЭО ЖКТ и 2017 г. для НЭО П.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
1.1. По степени злокачественности
Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) ЖКТ и поджелудочной железы (ПЖ) зависит от типа и распространённости неоплазии и ориентирован на рекомендации ENETS 2016 г. и классификацию ВОЗ 2010 г. для НЭО ЖКТ (табл. 1) и 2017 г. для НЭО ПЖ (табл. 2).
В настоящее время выделяют две группы НЭО: высокодифференцированные и низкодифференцированные, последние обозначаются как «нейроэндокринный рак» (НЭР). НЭО ЖКТ разделяют на НЭО G1, НЭО G2 и НЭР G3. В группу G1, G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ, а в группу G3 —низкодифференцированные НЭР.
Таблица 1. Классификации нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ВОЗ, 2010 г.)
Гистологический подтип | Митотический индекс (количество мито- | Индекс Ki-67, %2 |
Нейроэндокринная опухоль G1 (карциноид) | <2 | <2 |
Нейроэндокринная опухоль, G2 | 2-20 | 3-20 |
Нейроэндокринный рак, G3 • мелкоклеточный рак • крупноклеточный рак | >20 | >20 |
Смешанная аденонейроэндокринная карцинома | ||
Гиперпластические и предопухолевые процессы | ||
1 Площадь поля зрения при большом увеличении (*40) равна 2 мм2; для определения данного показателя оцениваются не менее 50 полей в областях наибольшей митотической плотности с последующим пересчётом среднего значения на 10 полей зрения;
2 Используются антитела MIB-1; рассчитывается % окрашенных клеток при оценке 500-2000 опухолевых клеток в областях наибольшего ядерного мечения.
Для НЭО панкреатической локализации впервые выделена группа G3 (высокодифференцированные НЭО, демонстрирующие повышенную пролиферативную активность) (табл. 2). НЭР ЖКТ и ПЖ подразделяют на мелкоклеточный и крупноклеточный варианты.
Таблица 2. Классификация нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ВОЗ, 2017 г.)
Митотический индекс (количество митозов | Индекс Ki-67, %2 | |
Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли | ||
НЭО G1 (карциноид) | <2 | <2 |
НЭО G2 | 2-20 | 3-20 |
НЭО G3 | >20 | >20 |
Низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли | ||
Нейроэндокринный рак G3 • мелкоклеточный рак • крупноклеточный рак | >20 | |
Смешанные нейроэндокринные/не нейроэндокринные неоплазии | ||
1 Площадь поля зрения при большом увеличении (*40) равна 2 мм2; для определения данного показателя оцениваются не менее 50 полей в областях наибольшей митотической плотности с последующим пересчётом среднего значения на 10 полей зрения
2 Используются антитела MIB-1; рассчитывается % окрашенных клеток при оценке 500-2000 опухолевых клеток в областях наибольшего ядерного мечения
1.2. Стадирование по системе TNM
Определение стадии НЭО осуществляется в соответствии с классификацией TNM для органа, в котором она возникла.
В настоящее время в России используется 7-е издание, а с 2019 г. планируется переход на 8-е издание
классификации TNM. В 7-ю редакцию руководства по определению стадий злокачественных опухолей AJCC/UICC (2009 г.) НЭО включены впервые и для большинства локализаций содержат особые, специфичные только для них критерии (НЭО желудка, тонкой кишки, толстой кишки, аппендикса).
В настоящее время для НЭО ПЖ в классификацию ВОЗ 2017 г. включены критерии 8-й редакции TNM классификации AJCC/UICC (2016 г.).
Классификация TNM для НЭР ПЖ соответствует принципам стадирования протоковой аденокарциномы ПЖ.
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз НЭО ЖКТ и ПЖ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении.
Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:
• сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдалённых метастазов или наличия карциноидного синдрома;
• общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, кальция, глюкозы;
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоузлов;
• R-графию органов грудной клетки;
• ЭКГ, ЭхоКГ;
• КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;
• КТ органов грудной клетки — по показаниям;
• радиоизотопное исследование скелета +R-графию и/или КТ/МРТ зон накопления РФП — по показаниям;
• биопсию опухоли с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани;
• ИГХ исследование с определением в опухолевой ткани экспрессии хромогранина А, синаптофизина, Ki67, рецепторов соматостатина 2 и 5 типа — по показаниям;
• в случае длительного течения заболевания в периоды доказанного прогрессирования рекомендуется повторная биопсия для определения степени злокачественности;
• биохимические маркёры: кровь — хромогранин А, серотонин, панкреатический полипептид (при НЭО ПЖ, ЖКТ и метастазах НЭО не выявленной первичной локализации); гастрин, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, АКТГ, кортизол — по показаниям; при карциноидном синдроме — 5-ГИУК в суточной моче;ежегодно — NTproBNP
• сцинтиграфия с 111In (октреоскан) — по показаниям;
• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
• ПЭТ/КТ — по показаниям (для G2, G3);
• ПЭТ/КТ с 68Ga — по показаниям (для G1, G2);
• консультацию медицинского генетика — по показаниям (для больных с синдромом МЭН).
3. ЛЕЧЕНИЕ
3.1. Лекарственное лечение
3.1.1. Гормонотерапия (аналоги соматостатина)
3.1.1.1. Гормонотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (Gl, G2)
Аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид и ланреотид) как самостоятельное лечение применяются при высокодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ.
Октреотид 30мг в/м 1 раз в 28 дней, ланреотид — 120 мг пк 1 раз в 28 дней. Возможно назначение аналогов соматостатина в комбинации с ИФНа, цитостатиками, таргетными препаратами для контроля симптомов карциноидного синдрома в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней. При необходимости возможно увеличение дозы октреотида до 60мг 1 раз в 28 дней или уменьшение интервалов между введениями аналогов соматостатина до 1 раза в 14-21 день (табл. 3). Данное лечение проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Имеются ограниченные данные по применению аналогов соматостатина во время беременности. При необходимости их использования при беременности решение должно приниматься мультидисциплинарной комиссией с участием онколога, эндокринолога и гинеколога.
Таблица 3. Рекомендуемые варианты гормонотерапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей
Препарат | Режим применения |
Октреотид | 300 мкг/сут. п/к в течение 2 нед., далее — переход на депо формы (в соответствии |
Октреотид пролонгированный | • 30 мг в/м 1 раз в 28 дней в качестве противоопухолевого лечения • 20 мг в/м 1 раз в 28 дней для контроля карциноидного синдрома |
Ланреотид | 120 мг п/к 1 раз в 28 дней |
3.1.1.2. Гормонотерапия нейроэндокринного рака (G3)
Пролонгированный октреотид применяется в комбинации с цитостатиками для контроля симптомов карциноидного синдрома в дозе 20 мг в/м 1 раз в 28 дней.
3.1.2. Таргетная терапия
З.1.2.1. Таргетная терапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Эверолимус является стандартом лечения высокодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ.
Препарат может использоваться в качестве антипролиферативной терапии во II-III линии после лечения аналогами соматостатина у больных с диссеминированным процессом, а также в I линии — при отсутствии рецепторов к соматостатину или невозможности проведения ХТ; применяется в дозе 10 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности; при развитии симптомов токсичности доза может быть снижена до 5 мг/сут.
Сунитиниб зарегистрирован только для лечения НЭО ПЖ и рекомендуется во II линии после лечения аналогами соматостатина или в I линии лечения при отсутствии рецепторов к соматостатину; применяется в дозе 37,5 мг/сут.(используются таблетки 25 мг и 12,5 мг) внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При развитии симптомов токсичности доза может быть уменьшена до 25 мг/сут.
Оптимальная последовательность назначения таргетных препаратов при НЭО ПЖ чётко не определена. В случае прогрессирования на одном из таргетных препаратов рекомендуется использование другого таргетного препарата.
Рекомендуемые режимы таргетной терапии НЭО G1, G2 представлены в табл. 4.
Таблица 4. Рекомендуемые режимы таргетной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Препарат | Режим применения |
Эверолимус | 10 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или |
Сунитиниб (только для больных с НЭО ПЖ) | 37,5 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или |
3.1.2.2. Таргетная терапия нейроэндокринного рака (G3)
Применение таргетной терапии при НЭР (G3) не рекомендуется.
3.1.3. Иммунотерапия
3.1.3.1. Иммунотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
ИФНа является терапией II линии лечения высокодифференцированных НЭО и рекомендуется как дополнение к терапии аналогами соматостатина
Кроме того, ИФНа может использоваться в качестве терапии I линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина. Рекомендуемая доза ИФНа составляет 3 млн. МЕ п/к 3-5 раз в нед. до прогрессирования или непереносимой токсичности. При непереносимости стандартного режима введения может быть использован пегилированный ИФНа (50-180 мкг/нед. п/к).
3.I.3.2.Иммунотерапия нейроэндокринного рака (G3)
Рекомендуется использовать ИФНа как дополнение терапии аналогами соматостатина при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей (табл. 5).
Таблица 5. Рекомендуемый режим иммунотерапии нейроэндокринных опухолей
Препарат | Режим применения |
ИФНа | 3 млн. МЕ п/к 3-5 раз в нед. до прогрессирования или непереносимой токсичности |
3.1.4. Химиотерапия
3.1.4.1. Химиотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Применение ХТ при НЭО ЖКТ и ПЖ G1 в I линии не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия эффекта от предшествующего лечения (ГТ,иммунотерапии, таргетной терапии) или при быстром прогрессировании.
При НЭО G2 применение ХТ в 1 линии ± аналоги соматостатина рекомендовано при значительной массе опухоли и наличии карциноидного синдрома. Рекомендуется использовать режимы, не содержащие цисплатин и карбоплатин (табл. 6).
3.1.4.2.Химиотерапия нейроэндокринного рака (G3)
Химиотерапия при НЭР (G3) является основным методом лечения (табл. 6).
Таблица 6. Рекомендуемые режимы химиотерапии нейроэндокринного рака (G3)
ЕР | Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз |
ЕС | Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., |
ТЕМСАР | Темозоломид 150 мг/м2 внутрь 10-14-й дни + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й |
XELOX | Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день + капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й |
GEMOX | Оксалиплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз |
FOLFOX | Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день |
FOLFIRI | Иринотекан 180 мг/м2 в/в в 1-й день + кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в 1-й день |
Эпирубицин | Эпирубицин 25 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + дакарбазин 200 мг/м2 в/в в 1-3-й дни +5-фто- |
Темозоломид | Темозоломид 150-200 мг/м2/сут. внутрь в 1-5-й дни 1 раз в 4 нед., 6 циклов; при от- |
3.2. Локальное лечение
3.2.1. Хирургическое
При неоперабельных НЭО G1 и G2 хирургический метод используется для уменьшения опухолевой массы (циторедуктивные операции), что особенно актуально при гормонопродуцирующих опухолях и может использоваться последовательно или совместно с лекарственной терапией. К другим циторедуктивным методам относятся РЧА, эмболизация и химиоэмболизация метастазов в печени.
У большинства больных удаётся достичь значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома. При операбельном процессе рекомендуется хирургическое лечение. Однозначных рекомендаций относительно нео-и адъювантного лечения при НЕО G1-2 не существует. При G1 неоадъювантное лечение не проводится, при G2 возможно у отдельных больных. Факторами риска являются метастазы в лимфатических узлах, а также повышение биохимических маркёров.
3.2.2. Лучевое
Дистанционная ЛТ проводится с паллиативной (в т.ч. обезболивающей) целью при НЭО любой степени дифференцировки.
Рекомендуемые алгоритмы лечения НЭО ЖКТ и ПЖ представлены на рис. 1 и 2 соответственно.
4. НАБЛЮДЕНИЕ
Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью своевременного начала лекарственной терапии или проведения хирургического лечения при наличии показаний.
4.1. Алгоритм наблюдения за больными после операции
• 1-2-й годы — 1 раз в 3 мес.
• 3-5 годы — 1 раз в 6 мес.
• После 5 лет — 1 раз в год.
4.2. Объём обследования на этапе наблюдения и во время лечения
• Сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регионарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдалённых метастазов;
• общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
• биохимический анализ крови с определением показателей функции печени и почек, а также уровня кальция и глюкозы;
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоузлов;
• R-графия органов грудной клетки;
• ЭКГ, ЭхоКГ 1 раз в 6 мес.;
• КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;
• КТ органов грудной клетки — по показаниям;
• радиоизотопное исследование скелета + R-графия и/или КТ/МРТ зон накопления РФП — по показаниям;
Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
• биохимические маркёры: кровь — хромогранин А, серотонин, панкреатический полипептид (при НЭО ПЖ, ЖКТ и метастазах НЭО не выявленной первичной локализации); гастрин, глюкагон, инсулин, вазоактивный
интестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, АКТГ, кортизол — по показаниям; при карциноидном синдроме — 5-ГИУК в суточной моче; ежегодно — NTproBNP; при карциноидной болезни сердца — NTproBNP
каждые 6 мес.;
• сцинтиграфия с 1111п(октреоскан) — по показаниям;
• КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
• ПЭТ/КТ — по показаниям (для G2 и G3);
• ПЭТ/КТ с 68Ga — по показаниям (для G1 и G2).
Коллектив авторов: Орел Н.Ф., Горбунова В.А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Любимова Н. В., Маркович А.А., Орлова Р. В., Трифанов В. С.
Теги: поджелудочная железа
234567
Начало активности (дата): 12.07.2019 12:59:00
234567
Кем создан (ID): 989
234567
Ключевые слова:
нейроэндокринные опухоли, поджелудочная железа, желудочно-кишеч- ный тракт, иммунотерапия, гормонотерапия, химиотерапия, аналоги соматостатина, рецепторы соматостатина
12354567899
Источник