Наследственное заболевание поджелудочной железы
Наследственный панкреатит (НП) впервые был описан M.V. Comfort и A.G. Streinberg в 1952 г. На тот период времени этиология и патогенез заболевания были не ясны. В дальнейшем все чаще стали появляться публикации с описаниями случаев семейных панкреатитов. В некоторых случаях атаки панкреатита характеризовались выраженным болевым абдоминальным синдромом, лихорадкой и сопровождались повышением амилазы в сыворотке крови.
В связи с отсутствием в те годы мошной диагностической базы, прежде всего методик визуализации, дифференциальную диагностику с семейной средиземноморской лихорадкой (периодическая болезнь, семейный пароксизмальный перитонит) проводили только на основании имеющейся у ряда больных гиперамилаземии. Несколькими годами позже у здоровых родственников больных, страдающих болевыми приступами, была случайно выявлена гиперамилазурия.
В дальнейшем было определено, что эта особенность характерна и для других семей, члены которых страдали рецидивирующим ХП с раннего возраста. В 1967 г. P.J. Robechek описал семью из пяти кровных родственников, все из которых с раннего возраста страдали рецидивирующим ХП. Он предположил, что в основе заболевания лежит наследуемая анатомическая особенность — гипертрофия (с гиперфункцией) сфинктера Одди при условии наличия общей ампулы Фатерова сосочка для желчного протока и ППЖ.
В ряде других исследований была показана возможность существования семейных форм ХП. Так, описан случай гиперпаратиреоидизма при множественном эндокринном аденоматозном синдроме. В семьях, где был установлен доминантный тип наследования ХП, выявили, что пенетрантность заболевания приближается к 80%, а средний возраст манифестации заболевания составляет 13,6 лет с двумя пиками в 5 и 17 лет. Только применение генетических исследований в середине 90-х гг. прошлого века позволило выявить характер наследования, тип мутаций и классифицировать НП.
Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования
НП представляет собой патологию, которая с одинаковой частотой встречается у лиц обоего пола и не имеет расовой вариабельности.
НП наиболее распространён в Северной Европе, его частота составляет 1—3% из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовершенствованием методов диагностики. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; его доля составляет около 5% из всех этиологических форм панкреатитов.
С середины 90-х гг., несколько независимых групп начали использование революционной технологии молекулярной генетики Для генетических исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнаружение в 1996 г. мутации в 3-мэкзоне гена катионического трипсиногена (PRSSl-rene) длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). Было установлено, что транзиция гуанина на адснин с изменением кодонов (CGC —> САС) приводит к замене аргинина на гистидин в положении 117 (R117H) аминокислотной последовательности фермента. Вторая мутация в PRSS1-гене была впоследствии обнаружена во 2-м экзоне — N211. Эти две мутации (R117H и N211) к настоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих странах, включая Францию, Германию, Великобританию, Японию, США и Россию.
К 2005 г. было описано более 100 семей с наследуемой мутацией R122H и более 50 семей с мутацией N261.
Таким образом, с 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pancreatitis, hereditary pancreatitis) принято называть патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80%), морфологическим субстратом которой выступает воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ.
НП до конца не изучен.
Этиология и патогенез
С 1996 г. доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катио ни ческою трипсиногена Rl 17Н. Эта мутация становится причиной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскадной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином других панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (см. рис. 3-36, CD). Выявленная мутация принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно, что синтезируемый в аиинусах трипсиноген способен аутоактивироваться трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК при самых начальных этапах поступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоактивации трипсиногена трипсин выступает эндопептидазой и способен активизировать и вес остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные ферменты. В норме все проферменты активирует трипсин только в ДПК после того как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каёмки энтероцитов, произойдёт активация достаточного количества трипсиногена.
Рис. 3-36. Метаболизм трипсиногена в норме (А) и при наследственном панкреатите (В)
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена в незначительных количествах аутоактивируется в трипсин, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК. К числу многочисленных дублирующих механизмов, препятствующих преждевременной активании трипсиногена в ткани железы и её аутолизу, относят секрецию панкреатического ингибитора трипсина.
Когда уровень активности трипсина низкий, панкреатический ингибитор трипсина за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов. В период интенсивной активации трипсиногена панкреатический ингибитор трипсина не может выполнять свою защитную роль, трипсин возвращается в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада.
При мутации R117H трипсин оказывается неспособным лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, единственно возможным механизмом инактивации ферментов становится панкреатический ингибитор трипсина, однако мощности его блокирующего эффекта явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не сможет быть инактивирован. Дальнейшая каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов приведёт к аутодеструкции ПЖ.
Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной своей массе энтерокиназой в кишечнике, запуская в дальнейшем каскад активации остальных панкреатических ферментов.
Существуют многочисленные дублирующие механизмы, которые препятствуют преждевременной активации трипсиногена и других проферментов в тканях ПЖ и аутолизу последней.
• Образование ферментов ПЖ в биохимически неактивных формах.
• Разделение в пространстве процессов образования и активации ферментов в ДПК под действием энтерокиназы.
• Локализация ферментов в зимогенных гранулах ациноцитов, предотвращающих выход последних в цитоплазму.
• Низкая концентрация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая стабильность трипсина в активной форме.
• Секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ).
• Способность ферментов ПЖ к аутолизу.
• Продукция а1-антитрипсина и в2-микроглобул и на в печени, связывающие активированные панкреатические ферменты в крови или перитонеальной жидкости.
Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117, которой как раз и находится аргинин (рис. 3-37). Между субъединицами присутствует активный центр фермента, способный узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и тринсиноподобные ферменты (мезотрипсин и фермент Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации.
Рис. 3-37. Структура человеческого трипсиногена. Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117. Между субъединицами есть активный центр фермента, который способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации
Одним из основных механизмов, препятствующих в норме повреждению ПЖ, выступает ПИТ (рис. 3-38), который представляет собой специфический субстрат для трипсина, необратимо связывающий серии фермента с лизином своего активного центра и тем самым блокирующий порядка 20% общего пула активированного трипсина в ткани ПЖ.
Рис. 3-38. Структура комплекса трипсиноген-панкреатический ингибитор трипсина
Количество синтезируемого ПИТ по отношению к трипсиногену составляет приблизительно 1:20. Когда уровень активности трипсина низкий, ПИТ за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов, однако количество трипсиногена значительно больше ПИТ Именно поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль.
В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возможным механизмом инактивации ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован.
Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50% молекул трипсиногена и трипсина были устойчивы к гидролизу. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с алкогольным ХП не выявлено ни одного случая наличия R122H (R117H) или N291 (N211) мутаций.
Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагают, что мутация N211 способствует аутоактивации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ, либо препятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина.
Высказывают предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не выступают непосредственной причиной НП, а просто служат маркёрами множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя автор и признаёт тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трипсина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев.
Факторы окружающей среды определённо вносят значимый вклад в степень пенетрапии НП и, соответственно, в выраженность симптоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изучение механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипическое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Приступ панкреатита
Наследственный панкреатит начинается с повторяющихся эпизодов панкреатита в детстве. Возраст первого эпизода панкреатита может варьироваться от младенчества до более 30 лет, но 80% пациентов покажут первый эпизод панкреатита до 20 лет, а средний индивидуум показывает первый эпизод в возрасте от 10 до 12 лет. Люди, которые испытывают эпизод панкреатита, имеют сильную боль в животе, тошноту и рвоту, которые сильно ухудшаются при приеме пищи. Боль часто описывается как устойчивая и тупая боль, которая сосредоточена на пупке и может распространяться на спину. В результате жидкостей, которые вытекают из поджелудочной железы и окружающих сосудов в брюшную полость, брюшная полость может набухать. Тяжесть и продолжительность каждого эпизода могут варьироваться от случайного дискомфорта в животе до длительных, угрожающих жизни атак, которые, по-видимому, продолжаются в течение нескольких недель. Количество атак также довольно изменчиво. Например, серьезные нападения могут происходить три или четыре раза в год, за которым следует год без атак. Большинство эпизодов панкреатита разрешаются без проблем. Однако могут возникнуть некоторые осложнения, которые могут ухудшить состояние и угрожать жизни пациента. Из-за потери большого количества жидкости в живот может произойти кровообращение. Удар возникает, когда жидкость течет из кровеносных сосудов, оставляя недостаточное количество крови, чтобы обеспечить организм кислородом, который ему нужен. Длительное отсутствие соответствующих уровней кислорода вызывает повреждение многих органов тела. Если не сразу лечить, шок может привести к смерти.
Еще одним осложнением панкреатита является разработка коллекции жидкости, содержащей разлагающиеся продукты воспаленной поджелудочной железы и других веществ. Этот сбор жидкости называется псевдоцист. Псевдоцист может стать опасным для жизни, если он заразится (абсцесс) или если сбор жидкости разрывается в брюшную полость.
Другие опасные и опасные для жизни осложнения панкреатита включают сильное кровотечение из поджелудочной железы (геморрагический панкреатит), повышенный риск образования сгустков крови и более высокий риск серьезных инфекций в животе или поврежденной поджелудочной железе. Кроме того, люди с наследственным панкреатитом имеют гораздо более высокий риск развития рака поджелудочной железы по причинам, которые не ясны.
Исследования показывают, что люди с наследственным панкреатитом, по меньшей мере, в 53 раза чаще развивают рак поджелудочной железы, чем общая популяция, и что 40-75% людей с наследственным панкреатитом заболеют раком поджелудочной железы в возрасте до 70 лет. Рак поджелудочной железы очень трудно лечить. Со временем повторяющиеся эпизоды панкреатита могут привести к постоянному повреждению поджелудочной железы и неспособности выполнять ее рутинные функции. Отсутствие пищеварительных ферментов, обычно секретируемых поджелудочной железой, приводит к плохому пищеварению, хронической диарее, потере веса и недоеданию (5-45% людей), оставляя человека в целом ослабленным. Поджелудочная железа также может стать неспособной секретировать инсулин в кровотоке, как правило, создавая дисбаланс в сахаре крови и вызывая диабет у 10-25% людей с наследственным панкреатитом.
Диагностика
Лабораторные испытания
Наследственный панкреатит диагностируется с помощью комбинации истории болезни, физического обследования и лабораторных испытаний. Начало боли в животе в соответствии с панкреатитом до 20 лет у нескольких членов семьи без какого-либо другого фактора риска панкреатита (употребление большого количества алкогольных напитков, желчных камней) предполагает диагностику наследственного панкреатита. Медицинская история и физическое обследование этих лиц во время эпизода панкреатита проявят боль в животе, тошноту, рвоту и вздутие живота.
Диагноз панкреатита можно сделать, отметив высокие уровни ферментов поджелудочной железы (амилазы и липазы), циркулирующих в крови. Другие аномалии в крови, которые предполагают панкреатит, включают: увеличение лейкоцитов, изменения в крови, которые возникают при обезвоживании и потери жидкости, и снижение уровня кальция. Другие методы диагностики могут использоваться для отслеживания развития болезни и мониторинга любых осложнений.
Поделиться ссылкой:
Источник
Редкие заболевания поджелудочной железы в большинстве своём сопровождаются теми или иными признаками хронического панкреатита, чаще всего прогрессирующей атрофией паренхимы поджелудочной железы (ПЖ), внешнесекреторной панкреатической недостаточностью и синдромом мальабсорбции.
В доступной нам литературе не было указано, сопровождаются ли некоторые из этих заболеваний другими морфологическими маркерами хронического панкреатита (ХП) — метаплазией ацинарного и протокового эпителия, зонами некрозов и преходящей воспалительной инфильтрацией ткани поджелудочной железы (ПЖ). Таким образом, причисление описанных ниже заболеваний к группе наследственного ХП весьма условно, поскольку, несмотря на некоторую аналогичность морфологических и клинических особенностей, доказан наследственный характер заболевания и определен тип наследования только для некоторых нозологии, в других случаях генез патологии остается не ясным.
Синдром Швахмана (синдром Швахмана—Даймонда, синдром Швахмана—Бодиана) — вторая по распространенности причина экзокринной недостаточности ПЖ у детей, представляющая собой семейную патологию, характеризующуюся внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, нейтропенией, дизостозом метафизов трубчатых костей, небольшим ростом и экземой. Синдром впервые описан в 1964 г., и его частота составляет около 1 на 20 тыс. родов.
Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования и клинически проявляется симптомами панкреатической недостаточности в раннем детском возрасте. Отмечается тотальный дефицит секреции ферментов ПЖ даже после стимуляции холецистокинином или секретином.
Существуют предположения, что синдром Швахмана вызван мутациями в SBDS-гене, причем большинство данных мутаций локализуется в пределах 240-bр региона 2-го экзона, являясь результатом конверсии из-за рекомбинации с псевдогеном SBDSP, причем частота данных мутаций не зависит от этнической принадлежности реципиента.
Синдром Йохансона—Близзарда характеризуется врожденной мальабсорбцией, аплазией крыльев носа, микросомией и отсутствием коренных зубов. Впервые описан A. Johanson и R. Blizzard в 1971 г. Часто к основным симптомам заболевания присоединяются генитоуринарные, аноректальные и кардиальные аномалии. Морфологической основой экзокринной панкреатической недостаточности является замещение ацинарной ткани ПЖ жировыми клетками с относительной сохранностью структуры и функции инсулярного аппарата. Известно, что данное заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу, однако механизмы генетических нарушений до настоящего времени не выяснены.
Врожденная сидеробластная анемия с экзокринной недостаточностью ПЖ. Синдром описан в 1976 г. В основе экзокринной недостаточности ПЖ лежит врожденный дефицит секреции панкреатических амилазы, липазы и бикарбонатов. Морфологически структура ПЖ представлена атрофированной ацинарной тканью и фиброзными изменениями. Механизм возникновения патологических изменений при данном синдроме также неизвестен.
Синдром Кларка—Хэдвилда — панкреатический инфантилизм, характеризующийся атрофией ПЖ и гепатомегалией. Проявляется задержкой роста и развития на фоне выраженной стеатореи.
Синдромы, характеризующиеся изолированной недостаточностью отдельных ферментов поджелудочной железы
Синдром Андерсена связан с генетически детерминированным дефицитом амилотрансглюкозидазы. Синдром клинически напоминает муковисцидоз, но протекает значительно тяжелее, как правило заканчиваясь летальным исходом в первые 5—6 лет жизни. Клинически характеризуется гепатомегалией, прогрессирующей атрофией ПЖ, стеатореей, гиповитаминозами, анемией, бронхоэктазами, эозинофилией, глюкозурией, отставанием в физическом развитии, отечно-асцитическим синдромом.
Недостаточность липазы впервые описана в 1964 г. на основании наблюдения за 4 больными. Характеризуется профузной стеатореей без креатореи, мальабсорбции и задержки роста. Отсутствие в клинической картине заболевания синдрома мальабсорбции, возможно, связано с сохранением активности лингвальной и желудочной липазы, фосфолипазы А2 и бактериального липолиза, частично компенсирующих дефицит усвоения эссенциальных жирных кислот. Патогенез заболевания неизвестен, хотя и установлен аутосомно-рецессивный тип его наследования. В ПЖ отсутствует иммунологически определяемая липаза при сохранении синтеза остальных ферментов.
Недостаточность колипазы впервые описана у двух братьев. Проявляется стеатореей с раннего детского возраста и отсутствием секреции колипазы при нормальной активности амилазы, химотрипсина, липазы и концентрации солей желчных кислот в дуоденальном содержимом.
Недостаточность амилазы характеризуется непереносимостью пищи, богатой углеводами, низкой активностью амилазы дуоденального содержимого в сочетании с нормальной активностью липазы и трипсина при холецистокинин-секретиновой стимуляции, нормальными значениями интрадуоденального рН.
Недостаточность трипсиногена характеризуется снижением активности трипсиногена ПЖ в сочетании с задержкой роста, креатореей, гипопротеинемией, отеками, анемией, нейтропенией, ретикулезом. В дуоденальном содержимом активность трипсина, химотрипсина и карбоксипептидазы не определяется, но достигает нормы при добавлении трипсина. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с недостаточностью энтерокиназы.
Макроамилаземия характеризуется повышенным уровнем амилазы крови, снижением активности амилазы в моче, что обусловлено нахождением в сыворотке крови амилазы в виде очень крупной полимерной формы, которую почки не могут экскретировать. Частота выявления аномалии составляет 1,5 % среди взрослых, не употребляющих алкоголь. Обычно синдром диагностируется случайно; в большинстве случаев макроамилаземия является изолированной аномалией, не связанной с патологией ПЖ или других органов. У некоторых больных макроамилаземия может быть транзиторной, появляясь и исчезая без видимой причины. Мы приводим этиданные исключительно по той причине, что знание об этой патологии поможет практическому врачу грамотно проводить дифференциальный диагноз и не подвергать напрасным инвазивным тестам больного «с подозрением» наХП.
Источник