Из за чего погибают бета клетки поджелудочной железы
Два недавно опубликованных исследования, проведенные учеными Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF), проливают новый свет на природу бета-клеток – инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, страдающих при диабете.
(Фото: livescience.com)
Авторы первого исследования предполагают, что некоторые случаи диабета могут быть обусловлены тем, что бета-клетки лишаются кислорода, что побуждает их вернуться в менее зрелое состояние с вытекающим отсюда последствием – потерей способности вырабатывать инсулин. Второе исследование показывает, что не вырабатывающие инсулина клетки поджелудочной железы – ациноциты – можно трансформировать в функциональные бета-клетки – потенциально новая стратегия лечения диабета.
В первом исследовании, опубликованном в журнале Genes & Development, директор Центра диабета UCSF Маттиас Хеброк (Matthias Hebrok), PhD, и научный сотрудник его лаборатории Сапна Пури (Sapna Puri), PhD, удалили из бета-клеток мышей ген VHL. Синтез инсулина в этих клеток резко сократился, и со временем у мышей развился физиологический эквивалент сахарного диабета 2 типа. Вместе с Пури и Хеброком в этом исследовании принимал участие Харухико Акияма (Haruhiko Akiyama), MD, PhD, из Университета Киото (Kyoto University), который предоставил для экспериментов мышей с моделью диабета, развивающегося у худощавых людей.
Считается, что сахарный диабет 2 типа, развивающийся, как правило, в зрелом возрасте, (но все чаще встречающийся и у детей), является результатом резистентности тканей к действию инсулина, вследствие чего у больных повышается уровень сахара в крови. В отличие от диабета 2 типа диагностируемый в детстве диабет 1 типа – аутоиммунное заболевание, при котором бета-клетки поджелудочной железы атакуются и повреждаются собственной иммунной системой больного.
Большинство научных работ, посвященных диабету 2 типа, сфокусировано на резистентности к инсулину, но доктор Хеброк и его коллеги считают, что во многих случаях, например, в подгруппе худощавых взрослых пациентов, одним из факторов возникновения заболевания может быть постепенное, развивающееся в течение длительного периода времени ослабление функции бета-клеток.
«У некоторых людей с высоким индексом массы тела бета-клетки хорошо справляются со своей функцией, в то время как у некоторых стройных – бета-клетки неэффективны», – поясняет доктор Хеброк.
В период развития поджелудочной железы изменения в экспрессии генов вызывают дифференциацию некоторых клеток в бета-клетки, но изученные исследователями лишенные гена VHL бета-клетки дедифференцировались. В них не было важнейших белков, всегда присутствующих в зрелых функциональных бета-клетках, и, наоборот, в этих клетках активно экспрессировался белок Sox9, вырабатывающийся в бета-клетках только до их полного созревания.
«Уровни маркеров зрелых клеток в этих клетках были понижены, а уровни маркеров, которых не должно было быть, повышены», – комментирует Хеброк.
Белок VHL – один из важнейших клеточных сенсоров кислорода. В условиях с низким содержанием кислорода VHL активирует внутриклеточные молекулярные пути, вызывающие компенсаторные метаболические изменения, направленные на защиту клетки. Если эти метаболические корректировки не достигают успеха, альтернативные пути подталкивают клетку к самоуничтожению.
Избирательно удалив VHL из бета-клеток, ученые имитировали условия недостатка кислорода только в одном типе клеток.
«Мы заставили бета-клетки «поверить», что они находятся в состоянии гипоксии, фактически не уменьшая количества кислорода», – продолжает Хеброк.
Даже незначительное увеличение массы тела у лиц с некоторым нарушением функции бета-клеток может повысить требования по выработке инсулина до точки, в которой эти требования начинают превышать возможности клеток.
«Бета-клетка – очень сложная клетка, вырабатывающая огромное количество инсулина жестко регулируемым образом. Лишение ее кислорода превращает «Порше» в «Вольксваген Жук» – высокооктановый гоночный автомобиль в автомобиль, который вы теперь должны заправлять бензином с низким октановым числом. Он все еще сможет доехать из пункта А в пункт Б, но не сможет сделать это так, как надо», – проводит аналогию доктор Хеброк.
Он считает, что многие случаи диабета являются результатом неуклонного, развивающегося в течение длительного времени ослабления функции уже поврежденных бета-клеток, вынужденных справляться с повышающейся потребностью в инсулине.
«То, что мы здесь показываем, – другой взгляд на процесс развития диабета», – поясняет ученый.
По его мнению, цепочку событий нельзя представить следующим образом: вы здоровы – затем у вас предиабет – затем у вас диабет – затем ваши бета-клетки погибают. Скорее это плавное снижение, где функция бета-клеток сходит на нет с течением времени.
Между тем, ученым, опубликовавшим свою статью в журнале Nature Biotechnology, удалось восстановить нормальные уровни инсулина и глюкозы у мышей, не имевших функциональных бета-клеток, путем трансформации других клеток поджелудочной железы в клетки, близкие к бета-клеткам.
Сначала исследователи ввели мышам токсин, специфически поражающий бета-клетки, что вызвало у них симптомы диабета. Спустя пять недель этим мышам имплантировали миниатюрные помпы, непрерывно в течение семи дней вводившие животным две сигнальные молекулы, известные как цитокины.
Введение этих двух цитокинов – эпидермального фактора роста и цилиарного нейротрофического фактора – восстановило у мышей нормальные уровни глюкозы и инсулина. Адекватный контроль над сахаром в крови сохранялся у животных в течение восьми месяцев – до момента завершения исследования.
Дальнейшие эксперименты показали, что введение цитокинов оказывало действие за счет «перепрограммирования» ациноцитов – клеток поджелудочной железы, которые в норме секретируют пищеварительные ферменты, а не инсулин, – заставляя их приобретать свойства бета-клеток, включая чувствительность к глюкозе и способность секретировать гормон для ее усвоения.
В предыдущих работах уже было показано, что определенные факторы транскрипции, доставляемые вирусами, могут перепрограммировать ацинарные клетки мышей, но это исследование представляет первое доказательство того, что перепрограммирование ациноцитов в бета-клетки возможно провести в организме живого животного фармакологическим путем. Поскольку вирусная доставка сложна и рискованна, новый подход представляет собой перспективную стратегию терапии диабета 1 типа и диабета 2 типа с дисфункцией бета-клеток.
«Фармакотерапия, создающая новые бета-клетки, очень помогла бы пациентам с диабетом 1 типа при условии, что сегодняшние открытия, сделанные на мышиных моделях, могут быть использованы для выявления поддающихся воздействию лекарственных препаратов мишеней в поджелудочной железе человека, и при условии, что нам удастся остановить постоянно идущее аутоиммунное разрушение бета-клеток», – говорит первый автор статьи Люк Байенс (Luc Baeyens), постдокторант лаборатории Майкла Джёмана (Michael German), MD, заместителя директора Центра диабета UCSF. «В краткосрочной перспективе эта модель может служить платформой для выявления и изучения новых соединений с терапевтическим потенциалом. В долгосрочной перспективе, несмотря на эти обнадеживающие результаты, мы пока еще очень далеки от использования выводов нашей работы в клинической практике».
Оригинальные статьи
VHL-mediated disruption of Sox9 activity compromises β-cell identity and results in diabetes mellitus
Transient cytokine treatment induces acinar cell reprogramming and regenerates functional beta cell mass in diabetic mice
Источник
Островок Лангерганса под микроскопом1. Что такое островки Лангерганса?
В хвосте поджелудочной железы человека, словно островки в океане, разбросаны крошечные скопления особых клеток. Эти скопления и выглядят как островки, и названы так — островки Лангерганса, по имени берлинского врача, рассмотревшего их под микроскопом полтора века назад. По слогам: Лан-гер-гáнс.
Общая масса островков Лангерганса — около грамма, но это важнейший эндокринный орган, секретирующий пять жизненно необходимых гормонов, среди которых — инсулин. Insula, в переводе с латыни, означает «остров»; молекулы инсулина можно вообразить как островитян с тех самых островков Лангерганса.
Отправляясь в путь по организму, «островитяне» эти с Божественной точностью регулируют концентрацию глюкозы в крови, а глюкоза питает клетки тканей; она — основной источник энергии всех живых существ на Земле. Без инсулина глюкоза не будет усвоена, а не будучи усвоенной, в излишке, станет ядом.
2. Что происходит, когда инсулина нет
Инсулин отворяет клеточные мембраны, глюкоза проникает в клетки и потребляется ими, её уровень в крови снижается до нормы. При недостатке же инсулина мембраны прикрыты, ткани голодают, а неиспользованная глюкоза в крови собирается до критического уровня и, вместе с образующимся ацетоном, разрушает организм.
Представьте себе, что островки Лангерганса вдруг стали необитаемыми. Бета-клетки, продуцирующие инсулин, почему-то погибли, «островитян» не стало. Это смертельная ситуация, у больного есть несколько дней, возможно, неделя. Но около 20 тыс. человек в Беларуси и до 20 млн. в мире держатся годами. Как?
Оказывается, если нет своего инсулина, можно вколоть чужой. Но сколько? Введёшь мало → гипергликемия → нарастающий подрыв нервов и сосудов, повреждение зрения, почечная недостаточность; введёшь много или промажешь, уколóв вместо подкожной прослойки в мышцу → стремительная гипогликемия, кома…
Гипергликемия — избыток глюкозы в крови; гипогликемия — её недостаток. Оба состояния потенциально летальны. Между ними — норма — жизнь продолжается. Помните типичный, стрессующий зрителя, момент в фильмах, когда герой, обезвреживая мину, должен выбрать между двумя проводами — красным и синим?
Человек, у которого отказали островки Лангерганса, перманентно, днём и ночью, пребывает в таком стрессе — ошибиться нельзя! Но если герой в фильме, выбирая провод, просто гадает и ему везёт, то наш герой, дозируя инсулин, должен не гадать, а быстро (счёт на минуты) решать уравнения с несколькими переменными.
Многие из нас, зевая на уроках математики, думали: вряд ли это мне когда-то пригодится. А кому-то, вот, математика не просто пригодилась, а стала необходима, чтобы не умереть. И зевать не получится. И урок не прогулять. И «двойка в журнал» равнозначна приговору. Всегда у доски. Считай, считай… Чтобы жить.
3. Сложности контроля
Проблема ещё в том, что почти все заболевшие — дети. За них считают родители. Несколько дней могут посчитать врачи — больше не положено, учись сам. Какие-то моменты можно облегчить с помощью приложений/программ, приборов и систем, если хватает средств на их покупку (об этом ниже).
Божественная точность здорового углеводного обмена — не преувеличение. Наука, имея в распоряжении суперкомпьютеры, искусственный интеллект, миллиардные бюджеты, пока не может воспроизвести естественные алгоритмы подачи инсулина. Имеющиеся знания — уровень спасающего костыля.
Инсулин — самый исследованный гормон. Инсулинотерапии скоро 100 лет. Однако без подсчётов «вручную» всё ещё не обойтись. Говорят, есть уже квантовый телефон. Но нет пока гаджета, который повторил бы автоматически инсулин-продуцирующую функцию поджелудочной железы. А что же есть?
4. Технологии контроля и компенсации
Из продвинутого и дорогого:
1) системы непрерывного мониторинга уровня глюкозы с подкожным сенсором;
2) системы подачи инсулина частыми микродозами с подкожным катетером;
3) прототипы, интегрирующие обе системы под претенциозным и некорректным названием «искуственная поджелудочная железа».
Из доступного:
1) глюкометры с тест-полосками и ланцетами для забора крови;
2) обычные шприцы и слегка упрощающие инъекцию шприцы-ручки с ампулами инсулина.
Поёживаетесь, думая об анализе крови из пальца и об уколах в живот? А для кого-то это обыденность, многократный в течение суток ритуал.
Пальцы прокалывать приходится часто: перед каждым приёмом пищи и после, на ночь, ночью — выходит раз 10. Это минимум, если «сахарá» «послушные». Но при физических и умственных нагрузках, в пубертате и при простуде расход глюкозы предсказать трудно, поэтому количество замеров может удвоиться.
5.Почему людей с диабетом называют “сладкими”?
10 анализов в сутки, 20… Исколотые подушечки постепенно теряют чувствительность. «Сладкие» люди говорят, что уже не больно. Инъекции — больнее, но терпимо. Потерпеть надо 6-8 раз в сутки. Подкожная жировая клетчатка в местах травмирования может грубеть, деформироваться, это называется липодистрофией.
Почему эти люди «сладкие»? Потому что болезнь их по симптому — повышенному «сахару» в крови и моче — называется сахарным диабетом или, с латыни — диабетом медовым (diabetes mellītus). «Диабайно» — греческое слово, означает «протекаю», «прохожу сквозь». Что имели ввиду греки?
Согласно древним представлениям, сквозь диабетика без задержки протекала любая жидкость. Сколько бы он ни выпил — всё тут же выходило с мочой (полиурия), несчастного изнуряла неутолимая жажда. Если моча была сладкой — диабет сахарный, несладкой — несахарный (например, несахарный почечный).
6. Сколько у диабета обличий?
Несахарных диабетов — пять. Сахарных — тоже пять, они собраны в два типа: 1-го типа (T1D) — разрушены β-клетки поджелудочной железы, не продуцируется инсулин; 2-го типа (T2D) — инсулин продуцируется, но мембраны клеток в тканях воспринимают его ограниченно, сопротивляются (инсулинорезистентность).
Сахарный диабет 2-го типа ассоциирован с ожирением, злоупотреблением рафинированными продуктами, малоподвижным образом жизни; его называют бичом современности. А бичом для диабетиков 1-го типа является перенос на них представлений о причинах возникновения заболевания с диабетиков 2-го типа.
Между тем, природа T1D и T2D крайне разная. T1D — заболевание аутоимунное с преимущественно неясной этиологией, неизвестно, как его избегать; T2D — заболевание метаболическое с в основном понятной этиологией, как его избегать — известно.
7. Почему инсулинопродуцирующие клетки гибнут?
Почему же гибнут инсулоциты (β-клетки) в островках Лангерганса? Их, «сойдя с ума», атакует иммунная система. С высокой вероятностью, триггерами этого сбоя, на фоне генетической предрасположенности, являются факторы окружающей среды: вирусы, токсины. Отмечена статистическая связь T1D с питанием грудных детей продуктами из коровьего молока.
Обобщение T1D и T2D в бытовом восприятии — досаждающая проблема для людей с T1D, ведь T2D — обычно, болезнь образа жизни, её профилактика — здоровое питание/ЗОЖ. А профилактики T1D не существует, это фатальное стечение неразгаданных причин.
Приходится терпеть негативные намёки, укоры, объяснять и даже оправдываться.
Можно ли предотвратить T1D? Скорее нет, чем да. Аутоимунные болезни запускаются в неизвестный момент неизвестной комбинацией нескольких «кнопок»: например, «стресс + грипп + молоко», «токсин + наследственность + антибиотик», «вакцина + витамины + беременность» и другие гипотетические варианты.
Обойдя защиту, «хакер» может и не вскрыться, а затаиться на годы, перейти потомству. Больные и их близкие, озираясь назад, отматывая события, вдумываясь, копаясь в происшедшем, предполагают, догадываться о чём-то, но их выводы, как и гипотезы исследователей, просто подвергнуть сомнению.
Однако известны агенты, которые, попав в организм, точно разрушат β-клетки и вызовут T1D. Например, лекарственные препараты стрептозоцин, пентамидин, крысиные яды пиринурон, пириминил, вакор. Их опасность доказана, но производство и использование в некоторых странах продолжается!
Можно ли излечить T1D? Нет. Бета-клетки в островках Лангерганса не воскресить. Но чем качественнее компенсация инсулином извне, тем дольше можно протянуть. Медаль «Victory» вручается прожившим с диагнозом 50 лет (4 тыс. человек в мире), 75 лет (65 человек), 80 лет (один человек).
Источник
Поджелудочная железа является важнейшим органом человеческого организма. Она оказывает влияние не только на пищеварительный процесс, но и на жизнедеятельность организма в целом. Некоторые называют ее панкреатической железой.
Поджелудочная железа
Орган относится к эндокринной и пищеварительной системам. Он вырабатывает ферменты, расщепляющие поступившую пищу в организм. Также и гормоны, регулирующие углеводный и жировой обмены. Поджелудочная железа состоит из долек, каждая из которых вырабатывает необходимые организму вещества – ферменты. По форме она похожа на вытянутую запятую. Весит от 80 до 90 г. Располагается орган позади желудка.
Железа состоит из:
- головки;
- шейки;
- тела (треугольной формы);
- хвоста (грушевидного).
Важно. Орган снабжен кровеносными сосудами, выводящими протоками. Через всю железу проходит канал, по которому выработанный панкреатический сок выводится в двенадцатиперстную кишку.
К ферментам, которые вырабатывает поджелудочная железа, относятся:
- амилаза;
- лактаза;
- трипсин;
- липаза;
- инвертаза.
Особые клетки, инсулоциты, осуществляют эндокринную миссию поджелудочной железы. Они вырабатывают следующие гормоны:
- Гастрин.
- Инсулин.
- С-пептид.
- Тиролиберин.
- Глюкогон.
- Соматостатин.
Важно. Гормоны участвуют в углеводном обмене организма.
Болезни
Если поджелудочная железа начинает неправильно работать, человек заболевает панкреатитом, сахарным диабетом, другими недугами. Функции органа могут нарушаться вследствие повреждения альфа, дельта и бета клеток. В организм перестают поступать гормоны: инсулин, глюкагон, соматостатин. Именно по этой причине развивается диабет. Когда уменьшается количество клеток, выделяющих ферменты, происходят нарушения пищеварительного процесса.
Голодание
Как метод лечения хорошо помогает при панкреатитах. Организм отдыхает от усвоения пищи, использует накопленные лишние ресурсы, перестает неправильно работать. Вода выводит накопившиеся вредные вещества, шлаки, а также вещества распада. Организм освобождается от лишних килограммов.
Пересадка клеток
Хороший эффект дает пересадка клеток из поджелудочной железы донора. Подсаженные виды начинают вырабатывать инсулин, функции органа постепенно восстанавливаются. Пересадка клеток аннулирует риск углубления недуга, снижает необходимость организма в инсулине, нормализует количество глюкозы в крови, снимает пониженную чувствительность к гипогликемии.
Горечи
При заболеваниях поджелудочной железы организму необходимо принимать горечи. Они стимулируют выработку инсулина. Можно добавить в напитки настои корней и листьев одуванчика, полыни, аира.
Бета-соединения
Бета виды вырабатывают инсулин, благодаря которому организм способен усвоить глюкозу. Более ранние исследования показывали, что восстановление бета клеток является невозможным. Однако в последние годы ученые приоткрыли завесу над тайнами природы, нашли способ восстановления.
Известно, что старые клеточные соединения восстанавливаются за счет альфа клеток. Молодые восстанавливаются за счет дельта клеток. Несколько лет назад исследователи Женевского Университета модифицировали особый ген в альфа-соедиенениях, и они превратились в бета вид. Опыты проводились на мышах. Измененные альфа клетки стали продуцировать инсулин.
В период до полового созревания клеточные соединения бета восстанавливаются дельта видами. А взрослый организм уже лишен такой возможности. Поэтому модификация клеток произвела такой фурор в медицинском мире.
Ученые обнаружили новое свойство поджелудочной железы у человека: пластичность. Именно это качество дает надежду, что можно найти эффективные способы восстановления бета клеток во взрослом организме. Сегодня рынок предлагает препарат, способствующий восстановлению бета клеток в органе: верапамил.
Одним из основных способов улучшить деятельность поджелудочной железы, повлиять на бета-соединения, считается правильное питание. Диета, полноценный рацион, горечи, необходимые элементы – помогут сохранить здоровье.
Антитела
Чтобы определить предрасположенность организма к заболеванию сахарным диабетом, у больного берут анализ на антитела. Для этого делают забор крови. Наличие антител в сыворотке крови указывает на болезнь. Это показывает, что недуг уже прогрессирует, больной нуждается в инсулинотерапии.
Когда бета-соединения перестают выделять инсулин, а затем погибают, организму требуется вводить инсулин извне. Подбирается специальная диета, назначается медикаментозное лечение. Чем скорее будет сделан правильный диагноз, тем быстрее врач сможет подобрать соответствующее лечение. Признаками диабета I типа являются: сухость во рту, частые мочеиспускания, запах ацетона изо рта, плохая регенерация кожного эпителия.
Диабет
Бета клетки в поджелудочной железе сложны. Они относятся к эндокринной части поджелудочной железы. Если их лишить кислорода, она перестает выделять норму инсулина. После этого начинается диабет. Это страшная и коварная болезнь, которая полностью меняет жизнь человека.
Диабет I типа является аутоиммунным заболеванием. Здесь бета-соединения подвергаются атакам иммунной системы больного. При диабете II типа наблюдается резистентность тканей к действию инсулина. Именно поэтому происходит повышение сахара в крови. Этот недуг сокращает жизнь больного на 5-8 лет.
Новейшим способом лечения сейчас стала трансформация клеток протоков поджелудочной железы в альфа-соединения, с последующим превращением в бета клетки. В альфа клетках здесь активируется ген Pax4. Это приводит к зарождению новых бета клеток. Такую процедуру можно провести 3 раза.
Сейчас исследовательская группа работает над созданием фармакологических молекул, которые в будущем смогут исцелять больных сахарным диабетом.
Стволовые виды
В ближайшем будущем человечество станет выращивать новые органы из стволовых видов клеточного соединения. Оттуда можно будет заимствовать необходимые клетки для больных органов. Это еще один из современных методов лечения, который находится в стадии развития. Человечество будущего сможет исцелять себя от самых сложных недугов.
Источник