Химиотерапия при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы

Нейроэндокринные опухоли

Термин «нейроэндокринные опухоли» объединяет гетерогенную группу новообразований из клеток нейроэндокринной системы.

Происхождение этих опухолей относится к АПУД-системе, представленной эндокринными клетками, широко распространенными в различных органах и тканях человека.

Ее клетки (апудоциты) относятся к дериватам нейроэктодермы и вырабатывают различные биогенные амины и полипептиды, обладающие функциями гормонов.

Для этой группы опухолей используются множество синонимов: карциноидная опухоль, АПУДома, опухоли из островковых клеток поджелудочной железы. Термин «карциноид», предложенный Оберндорфером в 1907 г., в настоящее время используется для нейроэндокринных опухолей легких (типичный и атипичный карциноид).

Для опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы используют термин «нейроэндокринные опухоли» с указанием степени дифференцировки. Соответственно к нейроэндокринным опухолям относятся различные опухоли, описываемые в зависимости от гистологического строения и локализации: опухоли поджелудочной железы, продуцирующие полипептидные гормоны (инсулинома, глюкагонома, соматостатинома и др.).

Поскольку большинство нейроэндокринных опухолей являются гормонально-активными, в клинической картине превалируют изменения, связанные с гиперпродукцией того или иного гормона либо биогенного амина. Однако имеются и негормонопродуцирующие нейроэндокринные опухоли.

К нейроэндокринным опухолям относятся также множественные эндокринные неоплазии (МЭН) — группа аутосомно-доминантных опухолевых синдромов. Различают два типа: I и II. МЭН I включает следующие поражения: аденома гипофиза, опухоли из островковых клеток, гиперплазия паращитовидных желез. МЭН II — медуллярный рак щитовидной железы, двусторонняя феохромоцитома, гиперплазия щитовидных желез, множественные ганглионевромы слизистых оболочек (губ, языка, век), иногда синдром Кушинга.

Наиболее часто встречаются нейроэндокринные опухоли, которые локализуются в колоректальной области и тонкой кишке. Доказано, что нейроэндокринные опухоли содержат большое количество серотонина, основным метаболитом которого является 5-гидроксиндолилуксусная кислота.

Клиническая картина этих гормонально-активных нейроэндокринных опухолей связана с повышением содержания серотонина и характеризуется диареей, покраснением лица, вазомоторными реакциями, гипертензией, бронхоспазмами, отеками, обмороками (карциноидный синдром). К нейроэндокринным опухолям ЖКТ относятся такие редкие опухоли, как глюкагонома, гастринома, инсулинома, ВИПомаидр. Для гастрином характерны гастриты, диарея, язвы ЖКТ, синдром Золлингера-Эллисона. При инсулиноме отмечается гипогликемия с соответствующей ей клинической картиной. Синдром Вернера-Моррисона при ВИПоме проявляется диареей (до 5 л в день), гипокалиемией, ахлоргидрией. Более редко встречаются глюкагонома, соматостатинома, опухоль, продуцирующая гормон роста.

По классификации ВОЗ (2000), нейроэндокринные опухоли по степени дифференцировки разделены на пять больших категорий:

1) высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
2) высокодифференцированная эндокринная карцинома;
3) низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная);
4) смешанная экзокринная эндокринная опухоль;
5) редкие нейроэндокриноподобные поражения.

Для диагностики и выбора метода лечения в опухоли определяют иммуногистохимически панэндокринные маркеры — хромогранин А, синаптофизин и нейронспецифическую энолазу (NSE), а также оценивают пролиферативную активность по маркеру пролиферации Ki-67, в сыворотке крови определяют хромогранин А, в моче — уровень 5-гидроксииндолилуксусной кислоты. Уровень рецепторов октреотида оценивают с помощью сканирования с меченым октреотидом (Индий In-111 пентетреотид).

Основным методом лечения этих опухолей считается хирургический, однако большинство больных к моменту постановки диагноза имеют отдаленные метастазы. Тем не менее при наличии резектабельных метастазов в печени в первую очередь должен рассматриваться вопрос о возможности выполнения паллиативной операции.

В случае множественного поражения обеих долей обычно проводится эмболизация либо химиоэмболизация (с доксорубицином, реже — смитомицином или цисплатином) печеночной артерии. Кратковременного (3-12 мес.) значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома после выполнения этой процедуры обычно удается достичь у большинства больных. Циторедуктивные процедуры могут включать также высокочастотную абляцию. За рубежом изучается опухолево-направленное радиоактивное лечение на базе аналогов соматостатина.

Злокачественные нейроэндокринные опухоли в ряде случаев характеризуются относительно медленным ростом; моментом же, определяющим тяжесть состояния и представляющим непосредственную угрозу жизни, является активная продукция гормонов с соответствующими метаболическими нарушениями.

Погибает 1/3 пациентов с карциноидным синдромом от вызываемой им сердечной недостаточности. У этих больных применение аналогов соматостатина, в частности октреотида (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо) и ланреотида, служит одним из важнейших компонентов комплексного лечения, позволяя полностью снять тягостную симптоматику в 30-75% случаев. Частичные ремиссии регистрируются у 10-20% больных, стабилизация в течение 8-16 мес. — у 50%. В последнее время появились сообщения и об антипролиферативном действии высоких доз пролонгированного октреотида. Для лечения нейроэндокринных опухолей используется также ИФН-а, позволяющий в 15% случаев добиться регрессии опухоли.

На сегодняшний день у этих больных используются пролонгированные аналоги соматостатина (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо, ланреотид) и ИФН-а (ПЭГ-интерферон). Общая выживаемость больных со злокачественными карциноидами и карциноидным синдромом увеличилась с 2 до 9 лет и более.

Помимо симптоматического эффекта Сандостатин ЛАР также обладает противоопухолевой активностью в дозе 30 мг 1 раз в 28 дней, поэтому его можно назначить и пациентам без клинических проявлений, чтобы предотвратить рост опухоли. Согласно исследованию PROMID, Сандостатин ЛАР в 3 раза увеличивает время до прогрессирования у пациентов с высокодифференцированными НЭО кишечника (как с функционирующими, так и нефункционирующими опухолями).

Алгоритм выбора терапии при невозможности хирургического лечения у больных с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями представлен на схеме. При нейроэндокринных опухолях изучаются таксаны, иринотекан, темозоломид, араноза, капецитабин, а также таргетные препараты: бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, эверолимус и новый аналог соматостатина SOM 230.

Режимы терапии

Октреотид (Сандостатин) — 50-500 мкг п/к 3 раза в сутки (доза подбирается индивидуально). Депонированная форма октреотида (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо, ланреотид): для больных, получавших ранее октреотид, рекомендуемая начальная доза Сандостатина ЛАР 20 мг в/м каждые 28 дней.

Лечение октреотидом продолжается в эффективной дозе еще 2 нед. после инъекции Сандостатина ЛАР; для больных, ранее не получавших октреотид, лечение начинают с Сандостатина в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 нед. При хорошей переносимости и клиническом эффекте переходят на Сандостатин ЛАР.

Доза Сандостатина ЛАР может регулироваться после 3 мес. лечения: при хорошем контроле симптомов и биологических маркеров доза может быть уменьшена до 10 мг каждые 4 нед, при возврате симптомов дозу повышают до 20 мг; если симптомы контролируются только частично, то доза может быть повышена до 30 мг каждые 4 нед.

Ланреотид — дозы и режимы лечения подбирают индивидуально после оценки ответной реакции. Обычно рекомендуется 60-120 мг в/м каждые 4 нед.

Октреотид-депо, так же как Сандостатин ЛАР, обычно применяют в дозе 20 мг 1 раз в месяц, при необходимости доза может быть увеличена.

Интерферон (ИФН)-а — 3-5 млн ЕД п/к 3 раза в неделю. Доза подбирается индивидуально по переносимости.

Комбинированная химиотерапия

1. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Стрептозоцин — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Интервал между курсами 4 нед.

2. FAOS. Фторурацил — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 75 мг/м2 внутрь в 1-14-й день. Стрептозоцин — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Интервал между курсами 4 нед.

3. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Этопозид — 120 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

4. Карбоплатин — AUC 4-5. Этопозид — 100 мг/м2 в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

5. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Стрептозоцин — 500 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

6. Стрептозоцин — 1 г/м2 в/в в 1-й день. Фторурацил — 600 мг/м2 в/в в 1-й день или 325 мг/м2 в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

7. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Эпирубицин (Фарморубицин) — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Фторурацил — 250 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

8. Темозоломид — 150 мг/м2/сут внутрь 7 дней, перерыв 7 дней. Бевацизумаб — 5 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед. Продолжительность курса 22 нед.

9. Темозоломид — 150 мг/м2/сут внутрь в 1-5-й день. Капецитабин (Кселода) — 2 г/м2/сут внутрь в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Алгоритм выбора лечения при метастатических нейроэндокринных опухолях

Хемодектомы (параганглиомы)

Наиболее часто встречаются хемодектомы шеи (каротидного гломуса, блуждающего нерва) и среднего уха. При хемодектомах выявляется повышенное содержание катехоламинов (норадреналина, адреналина, дофамина) в моче и в опухоли. В 54% случаев хемодектомы гормонально-активны.

Ведущий методом в лечении хемодектом — хирургический. После радикальной операции профилактическая лучевая терапия и химиотерапия (XT) не используются. XT недостаточно эффективна, объективный эффект отмечается не более чему 15-20% больных.

Режимы терапии

1. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Интервал между курсами 3-4 нед.

2. Винкристин — 1 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 35 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг в/м во 2-7-й день. Преднизолон — 30 мг/м2 внутрь в 1-8-й день. Интервал между курсами 4 нед.

3. Винкристин — 1 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно во 2-й день. Интервал между курсами 4 нед.

Метастазы из невыявленного первичного очага

Метастазы из невыявленного первичного очага (НПО) имеют около 3-5% больных с зпервые установленным диагнозом злокачественной опухоли. Это гетерогенная группа заболеваний, впервые проявляющихся метастазами и имеющих плохой прогноз.

Наиболее часто таким образом манифестирует рак легкого и поджелудочной железы, несколько реже — колоректальный рак (КРР), рак молочной железы (РМЖ), рак простаты и др. У 15-25% больных первичную опухоль не удается обнаружить при последующей аутопсии.

Медиана выживаемости пациентов с метастазами из НПО, как правило, не превышает 0,5 года, составляя в среднем 3-4 мес. Хотя большинство заболеваний рефрактер-о к системной терапии, современное противоопухолевое лечение, в частности химио- и гормонотерапия, может улучшить выживаемость и некоторая часть больных живет значительно дольше. 1-летняя выживаемость при метастазах из НПО составляет 25%, 5-летняя — 10%.

Диагностический алгоритм у больных с метастазами злокачественной опухоли из НПО включает оценку общего состояния пациента, морфологическую верификацию опухоли, оценку распространенности процесса и поиск первичного очага.

Морфологическому исследованию опухоли отводится основная роль в постановке диагноза. Проводится рутинное гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, при необходимости — электронная микроскопия, а также определяются гормональные рецепторы, по показаниям — HER2 и другие опухолевые маркеры.

Важное значение имеет степень дифференцировки опухоли: для умеренно и высокодифференцированных опухолей необходимо установить эпителиальную или неэпителиальную природу, в группе эпителиальных опухолей определить, аденокарцинома это или плоскоклеточный рак (ПКР). В ряде случаев морфологическое исследование может предположительно установить первичный очаг и наметить направление дальнейшего клинического поиска.

Поражение верхних и средних шейных лимфоузлов, как правило, обусловлено ПКР и опухолями головы и шеи. Значительно реже опухоли головы и шеи могут быть представлены аденокарциномами и анаплазированным раком.

Поражение нижних шейных и надключичных лимфоузлов чаще связано с аденокарциномой. У этих больных впоследствии нередко выявляется рак легкого или ЖКТ. Плоскоклеточный рак с поражением этой же группы лимфоузлов чаще исходит из легкого.

До 40% метастазов аденокарциномы из НПО составляет рак легкого и поджелудочной железы. По 10% аденокарцином приходятся на рак желудка, толстой кишки, печени и желчных путей. Аденокарциномы и недифференцированные карциномы с метастазами в печени и левых надключичных лимфоузлах, как правило, исходят из ЖКТ.

Общие принципы лечения

Лечебная тактика при метастазах злокачественной опухоли из НПО зависит от ее морфологического строения, степени распространенности и предполагаемой локализации первичного очага. Основная задача морфологического исследования заключается в выявлении опухолей, лечение или эффективный контроль которых реально возможны (лимфомы, герминогенные, трофобластические и нейроэндокринные опухоли, РМЖ, рак простаты, яичников и др.). Химиотерапия проводится по стандартным схемам в зависимости от гистологии и предполагаемой нозологии.

Плоскоклеточный рак. Если выявлены метастазы ПКР только в одной группе лимфоузлов, возможна длительная выживаемость при адекватной лечебной тактике. Метастазы ПКР в лимфоузлах шеи требуют тщательного исследования верхних дыхательных путей, т.к. у 2-5% больных с опухолями этой локализации заболевание впервые проявляется таким образом. У 10% больных этой группы выявляется билатеральное поражение лимфоузлов.

Пациенты с вовлечением шейных лимфоузлов выше надключичной области должны получать полный курс лучевой терапии на область от основания черепа до ключиц. Как альтернативный вариант можно применять радикальную лимфодиссекцию с последующей лучевой терапией. Лучевая терапия необходима для воздействия на возможные скрытые очаги в области головы и шеи. Выживаемость в этой группе такая же, как у больных с выявленным первичным очагом в области головы и шеи (от 35 до 59%).

Изолированное поражение подмышечных лимфоузлов — это, как правило, рак легкого. Изолированное поражение паховых лимфоузлов встречается редко. Больным этих двух групп показана регионарная лимфодиссекция с последующей лучевой терапией.

При диссеминированном ПКР проводится системная XT по схемам, разработанным для рака головы и шеи и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

ПКР с генерализованным вовлечением лимфоузлов, как правило, сочетается с поражением внутренних органов и практически не поддается лечению.

Аденокарцинома и низкодифференцированная карцинома

У женщин с метастазами аденокарциномы или низкодифференцированного рака обязательна маммография и исследование органов малого таза, а также определение рецепторов гормонов и НЕR2-статуса. Если в результате обследования предполагается первичная опухоль в молочной железе и имеет место поражение подмышечных лимфоузлов, проводят лечение, как при РМЖ II-III стадии: иссечение лимфоузлов с последующей лучевой терапией на молочную железу и подмышечную область; радикальная мастэктомия с последующей лучевой терапией; адъювантная химио- и гормонотерапия.

Женщинам с метастазами аденокарциномы в брюшной полости проводится XT, как при раке яичников (комбинации на основе цисплатина), с включением на определенном этапе адекватной хирургической циторедукции.

У мужчин с метастазами аденокарциномы или низкодифференцированного рака обязательно определение сывороточной фосфатазы, простатспецифического антигена (ПСА), хорионического гонадотропина (ХГ), а-фетопротеина (АФП) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) для исключения рака простаты и герминогенных опухолей. При повышении уровня ПСА проводится гормонотерапия, как при раке простаты. При положительных реакциях на АФП и ХГ проводится лечение, как при герминогенных опухолях.

Если выявлены метастазы низкодифференцированной карциномы в верхних и средних лимфоузлах шеи, проводится лечение, как при опухолях головы и шеи.

При метастазах аденокарциномы и низкодифференцированного рака из НПО применяют химиотерапию на основе цисплатина: ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин), ЕР (этопозид, цисплатин). Эти комбинации дают до 60 % объективных эффектов и до 20 % полных ремиссий. Длительная выживаемость около 13%. Комбинации на основе паклитаксела