Фторурацил лейковорин для рака поджелудочной железы

Введение

Рак поджелудочной железы характеризуется агрессивным течением и высоким метастатическим потенциалом, кроме того, в большинстве случаев заболевание выявляется на неоперабельных стадиях. Основным методом лечения местнораспро­страненного и метастатического рака поджелудочной железы является химиотерапия [1]. Наиболее часто применяемыми схемами полихимиотерапии в последние годы явились FOLFIRINOX и GEMCAP.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рак поджелудочной железы не относится к часто встречающимся, однако статистические показатели при его выявлении и лечении на сегодняшний день представляются неудовлетворительными.

В 2018 г диагноз рака поджелудочной железы был впервые установлен у 16273 больных, Для сравнения, В 2015 г. число случаев впервые диагностированного рака поджелудочной железы (РПЖ) в России составило 8 791, и с каждым годом данный показатель неуклонно растет [2].

Доля больных, состоящих на учете 5 лет и более с момента установления диагноза в 2011 г составила 24. 2%, в 2018 – 32. 1% [2].

Индекс накопления этого контингента больных в 2011 составлял 1. 1, в 2018 – 1. 3 [2].

К сожалению, не всегда клинический диагноз подтверждается морфологическим, однако отмечается положительная динамика в этом вопросе. В 2011г удельный вес больных с диагнозом, подтвержденным морфологически, среди больных с впервые выявленным раком поджелудочной железы составил 47. 1%, а в 2018 г – уже 65. 8% [2].

На фоне роста общего показателя морфологической верификации, наименьший удельный вес морфологически верифицированного диагноза имеет рак поджелудочной железы.

Показатели несвоевременной диагностики (IV ст. ) максимальны при следующих новообразованиях: – раке поджелудочной железы (среднероссийский показатель в 2018 г. – 58, 9%) в Астраханской (84, 8%), Еврейской автономной (81, 3%), Костромской (80, 6%), Брянской (79, 9%) областях, Республике Северная Осетия (79, 2%) и раке печени и желных протоков 66. 1%. В 2011 г это показатель для рака поджелудочной железы составлял 59. 8%, то есть имеется положительная тенденция [2].

Удельный вес больных I-II стадией процесса на момент диагностики заболевания в 2011 г. составлял 12%, а в 2018 г уже 19. 6 %, тем не менее оставаясь одним из самых низких среди всех злокачественных новообразований [2].

Вследствие позднего выявления и, соответственно, значительной частоте встречаемости случаев с нерезектабельной опухолью, сложности большого обьема хирургических операций при данной нозологии, достаточно тяжелом течении послеоперационного периода, относительно низкой эффективности химиотерапии, летальность больных в течение года с момента установления диагноза за последние годы снизилась незначительно: с 68. 1% в 2012г. до 66. 9% в 2018 г [2].

В целом летальность при раке поджелудочной железы составляет 5. 8% среди смертности от всех злокачественных новообразований. [2]

КРАТКИЙ ОБЗОР ХИМИОТЕРАПИИ

Учитывая, что в большинстве случаев заболевание выявляется на неоперабельной стадии, основной целью лечения становится контроль симптомов заболевания и увеличение продолжительности жизни пациента [3]

Стандартом лечения пациентов с метастатическим РПЖ до середины 1990-х гг. являлся 5-фторурацил в монорежиме или в комбинации с другими препаратами [4- 6].

В 1997 г. гемцитабин был одобрен в качестве моно­терапии для данной патологии после того, как Burris с соавт. Опубликовали результаты рандомизированного исследования и показали преимущество гемцитабина над 5-фторурацилом с точки зрения общей выживаемости и контроля болевого синдрома [7].

До недавнего времени все попытки улучшить результаты лечения за счет создания комбинаций гемцитабина с цитотоксическими или таргетными препаратами являлись безрезультатными [8-17].

Однако с 2011 г. начали появляться публикации, показавшие значимый прогресс в увеличении выживаемости пациентов с метастатиче­ским РПЖ при применении режима FOLFIRINOX [18] и nab-паклитаксела с гемцитабином [19]. Основным лими­тирующим фактором применения комбинированных режимов химиотерапии является их токсичность, что требует индивидуальной оценки клинических и лабора­торных показателей пациента для выбора наиболее эффективной и безопасной тактики лечения.

Режим FOLFIRINOX

В 2011 г. были опубликованы результаты многоцен­трового исследования II/III фазы PRODIGE 4/ACCORD 11.

В данном исследовании приняло уча­стие 342 пациента с метастатическим РПЖ. В одной группе пациенты получали химиотерапию по схеме FOLFIRINOX (ириноте кан 180 мг/м2, оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 с последующей инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м2 в течение 46 ч, повторение курсов каждые 2 недели), в другой – гемцитабин в моно­режиме. Общая выживаемость пациентов при применении нового режима оказалась почти в два раза выше по сравнению с группой гемцитабина и составила 11, 1 и 6, 8 месяца соответственно. Авторы продемонстрировали увеличение частоты объек­тивных эффектов с 9 до 32% [18].

Nab-паклитаксел + гемцитабин

Nab-паклитаксел представляет собой комплекс моле­кул альбумина диаметром 130 нм, с каждой из которых связано 6-7 молекул паклитаксела. Данная структура существенно меняет фармакокинетику паклитаксела, которая в случае nab-паклитаксела определяется фарма­кокинетикой альбумина. В итоге в опухолевой ткани и цитоплазме опухолевых клеток достигается большая кон­центрация препарата.

Положительные результаты лабораторных экспери­ментов и клинического исследования I/II фазы привели к инициации крупного рандомизированного исследования III фазы MPACT, включившего 861 пациента с метастатическим РПЖ [19]

Режим: Nab- Паклитакел 100-125 мг/м2 + Гемцитабин 750-1000 мг/м2 1, 8, 15 дни 28-дневного цикла.

Статистически значимое улучшение общей выживаемости было проде­монстрировано в группе комбинированного лечения и составило 8, 7 против 6, 6 месяца в группе гемцитабина. Трехлетнего рубежа достигли 4% пациентов из группы комбинированного лечения и ни один из пациен­тов контрольной группы [19]. Исследование МРАСТ про­демонстрировало значительное увеличение частоты объ­ективных эффектов: с 7% в группе монотерапии до 23% в группе комбинированного лечения [19]

GEMCAP

Еще одна схема комбинированной химиотерапии не продемонстрировала выдающихся результатов при лечении распространенного заболевания, но значительно улучшила выживаемость при использовании в адьювантном режиме.

24 января 2017 года в журнале The Lancet были опубликованы результаты открытого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы ESPAC-4, посвященного сравнению эффективности применения комбинации гемцитабина и капецитабина (GemCap) и монотерапии гемцитабином в адъювантной терапии РПЖ. Результаты исследования продемонстрировали, что применение комбинированной адъювантной терапии позволяет удвоить 5-летнюю ОВ подгруппе пациентов с R0 [20].

В исследование включались больные, прошедшие хирургическое лечение, у которых была достигнута R0 (отсутствие опухолевых клеток по краю резекции) или R1 (наличие опухолевых клеток в крае резекции, но отсутствие макроскопической опухоли) резекция РПЖ.

Всего в исследование было включено 730 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1: 1 в следующие группы:

• гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно день 1, 8, 15 + капецитабин 1660 мг/м2 день 1-21, курсы проводились каждые 28 дней (n = 364) ;
• гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно день 1, 8, 15 каждые 28 дней (n = 366).

По результатам исследования медиана общей выживаемости (ОВ) пациентов составила 28, 0 мес. в группе терапии гемцитабином в комбинации с капецитабином по сравнению с 25, 5 мес. в группе монотерапии гемцитабином (отношение рисков [ОР] 0, 82; p = 0, 032). Показатель медианы ВБП составил 13, 9 мес. и 13, 1 мес. (ОР 0, 86; p = 0, 082) соответственно, показатель ВБП в течение 5 лет – 20, 9% и 11, 9%. [20].

Описание случая.

Больной С., 59 лет, обратился в Клиническую больницу № 1 УДП РФ

21. 03. 17 с жалобами на опоясывающие боли в эпигастрии с иррадиацией в поясницу, похудание более 10 кг за 3 месяца.

Из анамнеза: с 2016г пациента беспокоили боли в животе, постепенно усиливавшиеся по интенсивности и приобретавшие опоясывающий характер, снижение массы тела, к врачу не обращался.

По поводу нарастающего выраженного болевого синдрома обратился и обследован в КБ №1.
При обследовании: КТ 22. 03. 17: картина соответствует острому панкреатиту стадия D-E, индекс 3-4, индекс панкреонекроза 2-4. Пациент подготовлен к операции корпоро-каудальной резекции поджелудочной железы.
28. 03. 17 -выполнена операция: верхне-срединная лапаротомия, ревизия брюшной полости, наложение впередиободочного переднего гастро-энтероанастомоза с брауновским соустьем по Вельфлеру. (выявлен опухолевый конгломерат 20х5х5см, исходящий из большого сальника с распространением на 12-п кишку с дилатацией последней до 5 см, распространением на брыжейку тонкой кишки, на область чревного ствола. поджелудочная железа от головки до хвоста каменистой плотности). Взята биопсия, пробы асцитической жидкости. Гистологическое исследование № 1481 от 29. 03. 2017: в сальнике, на фоне выраженного фиброза и воспалительной инфильтрации – массивный инфильтративный рост высокодифференцированной аденокарциномы. С учетом клинических данных, можно думать о метастазах или прорастании протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Проведено ИГХ – исследование: иммунофенотип и гистологическая картина более всего соответствуют аденокарциноме панкреато-биллиарной зоны.
Цитологическое исследование № 922 от 29. 03. 2017: микроописание: в полученном материале обнаружены малые лимфоциты7-10 в поле зрения, большое количество мезотелиальных клеток с дегенеративными изменениями, единичные разрозненные и в папиллярных структурах клетки с признаками злокачественности.
Заключение: Специфический метастатический экссудат с наличием элементов аденокарциномы.

Установлен диагноз: рак поджелудочной железы T3N1M1, IV стадия, канцероматоз брюшины.
В послеоперационном периоде длительно находился в реанимационном отделении, так как нуждался в перидуральной анестезии с использованием наркотиченских анальгетиков в связи с выраженным болевым синдромом.
Обсужден на онкоконсилиуме, в связи с ослабленным состоянием ( ECOG3) рекомендовано проведение химиотерапии по схеме: Гемцитабином 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни с интервалом в 3 недели, Капецитабином 2000мг/м2 в сутки 1-14 дни каждые 28 дней.

Лечение начато с монохимиотерапии Гемцитабином: 11. 04. 17, 17. 04. 17 и 25. 04. 17: Гемцитабин по 1800 мг (СД 5400 мг) на фоне Дексаметазона 8 мг, Ондансетрона 8 мг, Супрастина 10 мг без непосредственных побочных явлений. Учитывая лейко- и нейтропению 3 степени, перед 3 введением, дважды вводился Теваграстим 30 млн ед (1 мл) с целью стимуляции лейкопоэза.
Проводилась также симптоматическая терапия, включающая энтеральное (Нутридринк) и парентеральное питание, коррекцию водно-электролитного баланса.
За время между курсами слабость уменьшилась, восстановился аппетит, прибавил в весе 1, 5 кг. 2-й курс решено дополнить Кселодой: 11-25. 05. 17 химиотерапия по схеме GEMСар: Гемцитабин СД 5400 мг, Кселода 42000 мг. Лечение перенес удовлетворительно. Однократно вводился Теваграстим. 07. 06. 17-22. 06. 17 – 3-й курс GEMСар. Перенес хорошо, состояние продолжает улучшаться. Хороший аппетит, слабость отсутствует. 06-20. 07. 17- очередной курс х/терапии в прежнем режиме.. перенес удовлетворительно. 03. 08-17. 08 5-й курс. 31. 08-14. 09. 17 6-й курс. 28. 09 -12. 10. 17 проведен 7-й курс лечения. 26. 10-09. 11 проведен 8-й курс. 23. 11 -07. 12. 17 проведен 9-й курс.

Динамика онкомаркеров на фоне лечения:

СА 19. 9 22. 03. 17 3618 РЭА 2. 82

12. 04. 17 3402

11. 05. 17 3453

07. 06. 17 1557

06. 07. 17 575. 3

03. 08. 17 348. 6

31. 08. 17 170. 9

28. 09. 17 147. 2

26. 10. 17 147. 6

23. 11. 17 197. 8 РЭА 3. 6

Производились также контрольные КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием 10. 05. 17 – заключение: опухолевое образование без динамики, 12. 07. 17 – без динамики и 13. 09. 17 – слабоположительная динамика. При КТ грудной клетки 12. 09. 17 – без опухолевой патологии.

Учитывая отсутствие дальнейшей положительной динамики последние 3 курса и усталость пациента от лечения, решено химиотерапию прекратить, продолжить динамическое наблюдение.

После 7. 01. 18 отметил появление болей в эпигастрии, незначительных по силе. Онкомаркеры от 15. 01. 18: СА 19. 9 666. 2, РЭА 3. 71

КТ грудной клетки 16. 01. 18 – отсутствие метастазов. КТ брюшной полости с контрастом 15. 01. 18 – отрицательная динамика.

План лечения обсужден на онкоконсилиуме: во 2 линии лечения – химиотерапия по схеме FOLFIRINOX, связи с прогрессированием клинически и по данным маркера СА 19. 9 ( увеличение в 3 раза с 197 до 666) переведен на FOLFIRINOX, был установлен порт. 1-й курс проведен 16-18. 01. 18, отмечалась тошнота 3 ст, однократная рвота. Диарея 1 ст. За время между циклами – значительное уменьшение болей. 2-й курс 30. 01-01. 02, отсроченно – парестезии. 3й курс 13-15. 02. 18. Отсроченно – температура 39. 5, проводилась антибиотикотерапия, иммунотерапия по месту жительства, госпитализация перенесена на 2 недели. 4-й курс проведен 27. 02. 18г. 5й курс – 13. 03. 18г. 6й курс – 11. 04, 18г. Очередной 7й курс проведен 15-17. 05. 18, далее 8й курс 29-31. 05. 18, отсроченно -полинейропатия 1 ст, нейтропения 2 ст. 9й курс 19- 21. 06. 18, 10 курс – 03-05. 07. 18г, 11 курс – 17-19. 07. 18г. 12 курс проведен 29- 31. 07. 18г.

Динамика онкомаркеров на фоне лечения:

СА 19. 9 29. 01. 18 1254

13. 02. 18 1248

27. 02. 18 1123

15. 05. 18 309

29. 05. 18 180. 5

19. 06. 18 148. 3

03. 07. 18 188

17. 07. 18 219. 3 РЭА 6. 94

31. 07. 18 226. 3 6. 97

14. 08. 18 159. 3 7. 2

КТ ОГК 10. 04. 18 – без опухолевой патологии.

КТ ОБП с контрастом 14. 08. 18 – без существенной динамики.

Пациент к началу очередного курса функционально не восстанавливается, астеничен. Сохраняется гепатотоксичность и нейтропения.

В связи с отсутствием объективного эффекта, стойкой стабилизацией и токсичностью решено воздержаться от проведения очередного цикла полихимиотерапии. Контроль показателей крови и онкомаркеров раз в 3-4 недели на фоне симптоматической терапии.

Длительное время пациент удовлетворительно себя чувствовал, работал и не нуждался в сопроводительной терапии.

ПЭТ КТ от 18. 10. 18: Состояние после наложения гастроэнтероанастомоза (03. 2017) узловое образование по стенке луковицы 12 перстной кишки с повышенной фиксацией РФП специфического характера, очаговое образование на брыжейке специфического характера без метаболической активности ФДГ. В поджелудочной железе очагов повышенной фиксации РФП не выявлено. РЭА 3. 94, СА 19. 9 912.

В 12. 2018 болевой синдром значительно усилился, СА 19. 9 1250, при сцинтиграфии костей нельзя исключить вторичного поражения. В паллиативной лучевой терапии пациенту было отказано. В это же время вновь появились боли в эпигастрии. Планировалась 3 линия химиотерапии с включением Наб- Паклитаксела, однако пациент решил воздержаться от специального лечения и в дальнейшем получал только симптоматическую терапию

Смерть пациента наступила 04. 07. 19.

Таким образом, на фоне химиотерапии и симптоматического лечения пациент изначально с IV стадией рака поджелудочной железы, ECOG 3 и выраженным болевым синдромом, требовавшим спинальной анальгезии, прожил 27 месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из представленного клинического случая можно сделать некоторые выводы:

1. У больных относительно молодого возраста, при отсутствии выраженной сопутствующей патологии, несмотря на наличие неоперабельной опухоли и значительную распространенность заболевания обязательно нужно предпринимать попытку полихимиотерапии

2. Даже при отсутствии объективного эффекта в ряде случаев удается добиться длительной стабилизации при удовлетворительном общем состоянии пациента а также увеличения продолжительности жизни ( ECOG 0-1)

3. В случае корелляции между клиническим эффектом и уровнем онкомаркеров, они могут использоваться для оценки динамики процесса.

4. Схемы GEMCAP и FOLFIRINOX обладают достаточной активностью для эффективного контроля заболевания.

Список литературы

1. А. С. ПОПОВА, И. А. ПОКАТАЕВ, С. А. ТЮЛЯНДИН. Комбинированные режимы химиотерапии при раке поджелудочной железы. 10. 21518/2079-701X-2017-6-62-70

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году под редакцией А. Д. КАПРИНА, В. В. СТАРИНСКОГО, Г. В. ПЕТРОВОЙ, Москва 2019

3. SEER Stat Fact Sheets: Pancreas Cancer, 2015 // URL: http//seer. cancer. gov/statfacts/htmL/ pancreas. html

4. GLimeLius B et aL. Chemotherapy improves sur­vival and quaLity of Life in advanced pancreatic and biLiary cancer. Annals of Oncology, 1996, 7 (6): 593-600.

5. Raderer M et aL. Treatment of advanced pan­creatic cancer with epirubicin, 5-fLuorouraciL and L-Leucovorin: A phase II study. Annals of oncology, 1997, 8 (8): 797-799.

6. Bruckner HW et aL. Phase II triaL of combina­tion chemotherapy for pancreatic cancer with 5-fLuorouraciL, mitomycin C, and hexamethyL- meLamine. Oncology, 1983, 40 (3): 165-169

7. Burris 3rd HA et aL. Improvements in survival and cLinicaL benefit with gemcitabine as first- Line therapy for patients with advanced pan­creas cancer: a randomized triaL. Journal of Clinical Oncology, 1997, 15 (6): 2403-2413.

8. BerLin JD et aL. Phase III study of gemcitabine in combination with fLuorouraciL versus gem- citabine aLone in patients with advanced pan¬creatic carcinoma: Eastern Cooperative OncoLogy Group TriaL E2297. Journal of Clinical Oncology 2002, 20 (15): 3270-3275.

9. Rocha Lima CM et aL. Irinotecan pLus gemcitabine resuLts in no survivaL advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with LocaL¬Ly advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (18): 3776-3783.

10. Louvet C et aL. Gemcitabine in combination with oxaLipLatin compared with gemcitabine aLone in LocaLLy advanced or metastatic pan¬creatic cancer: resuLts of a GERCOR and GISCAD phase III triaL. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23 (15): 3509-3516.

11. Heinemann V et aL. Randomized phase III triaL of gemcitabine pLus cispLatin compared with gemcitabine aLone in advanced pancreatic can¬cer. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24 (24): 3946-3952.

12. Herrmann R et aL. Gemcitabine pLus capecitabine compared with gemcitabine aLone in advanced pancreatic cancer: a randomized, muLticenter, phase III triaL of the Swiss Group for CLinicaL Cancer Research and the CentraL European Cooperative OncoLogy Group. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25 (16): 2212-2217.

13. Cunningham D et aL. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine pLus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009 27 (33): 5513-5518.

14. PhiLip PA et aL. Phase III study comparing gem- citabine pLus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarci¬noma: Southwest OncoLogy Group-directed intergroup triaL S0205. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28 (22): 3605-3610.

15. Van Cutsem E et aL. Phase III triaL of bevacizumab in combination with gemcitabine and erLotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009,

27 (13): 2231-2237.

16. Gonsalves A et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Annals of oncology, 2012, 23 (11): 2799-2805.

17. Rougier P et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European journal of cancer, 2013, 49 (12): 2633-2642

18. Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. New England Journal of Medicine, 2011, 364 (19): 1817-1825.

19. Von Hoff DD et al. Increased survival in pan¬creatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcit¬abine. New

20. Neoptolemos JP, Palmer DH, Graneh P et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet [Published online January 24, 2017].