Альфа липоевая кислота при раке поджелудочной железы

Лекарства от диабета, снижающие уровень окислительного стресса, тем самым подталкивают раковые опухоли к метастазированию.

Известно, что кислородные радикалы – так называют особые молекулы, в состав которых входит кислород и которые отличаются очень высокой окислительной активностью из-за неспаренного электрона, – могут сильно навредить ДНК. Когда таких радикалов становится много, возникает окислительный стресс, и клетка может или просто погибнуть от мутаций, или, скажем, дать начало раковой опухоли. Высокоактивные кислородные окислители получаются как побочный продукт некоторых важных клеточных процессов, так что в ходе эволюции у живых существ появились инструменты для их обезвреживания. Однако встроенные антиокислительные системы защиты могут и не справиться с проблемой – и тогда им можно помочь, съев какой-нибудь антиоксидантный препарат.

Но ведь и раковым клеткам, коль скоро они уже появились, окислительный стресс совсем не нужен. Если у рака сильно попортить ДНК, какой бы злокачественной опухоль ни была, она всё равно умрёт – собственно, масса противораковых препаратов именно тем и занимается, что вносит мутации в ДНК опухолевых клеток. Тогда получается, что антиоксиданты играют на руку раку, спасая его гены от повреждений. Именно такая логика была в рассуждениях Джеймса Уотсона (напомним – одного из легендарных авторов двуспиральной модели ДНК), с которыми он публично выступил в 2013 году, весьма смутив широкую общественность в лице научно-популярных и просто популярных изданий. Однако для специалистов в словах Уотсона не было ничего неожиданного – когда широкая общественность кинулась к онкологам за комментариями, те пожали плечами: дескать, про двусмысленность антиоксидантных препаратов мы давно уже в курсе. Один из примеров: в 1994 году в результате масштабного исследования, в котором участвовали более 29 000 курильщиков-мужчин, выяснилось, что рак чаще случался у тех, кто принимал антиоксидантные бета-каротиновые таблетки. Вообще пользу от антиоксидантов неоднократно пытались проверить в клинических исследованиях и в экспериментах на животных, но результаты часто получались не такими, как ожидалось. В том же 2013 году в The Journal of the American Medical Association вышла статья, в которой говорилось, что витамин Е, бета-каротин и большие дозы витамина А могут увеличить ваши шансы на преждевременную смерть, независимо от того, здоровы ли вы или болеете какой-нибудь хронической болезнью.

Подобных работ постепенно накопилось порядочно, но все они представляли собой результаты медико-статистического анализа, который ничего не говорил о механизмах отрицательного действия антиоксидантов. Однако молекулярно-«механистические» работы не заставили себя ждать: в 2014 году исследователи из Университета Гётеборга сообщили на страницах Science Translational Medicine, что антиоксиданты, снижая уровень кислородных радикалов, тем самым выключают белок р53, чья задача – следить за уровнем мутаций в клетке. В случае, если клетке грозит перерождение в злокачественную, р53 запускает апоптоз – программу клеточного самоуничтожения. В прошлом году те же авторы сделали ещё одну публикацию, касающуюся меланомы – эта опухоль и так известна своей склонностью метастазировать, а антиоксиданты, как оказалось, ещё и усиливают появление меланомных метастазов.

В новой статье, появившейся на днях в Science Translational Medicine, речь уже идёт сразу о нескольких видах опухолей. Хунтин Чжэн (Hongting Zheng) и его коллеги из Третьего военно-медицинского университета в Чунцине проанализировали влияние на раковые клетки нескольких антидиабетических лекарств, включая некоторые аналоги инсулина и известнейший метформин. Общим у этих лекарств было то, что они содержали ингибиторы фермента дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) и альфа-липоевую кислоту. И ингибиторы дипептидилпептидазы, и альфа-липоеваая кислота снижают сахар в крови и помогают преодолеть невосприимчивость тканей к инсулину (главный симптом диабета второго типа).

Оказалось, что антидиабетические препараты стимулировали миграцию и вторжение в новые ткани метастазных клеток, происходивших из меланомы и из опухолей лёгких, кишечника, молочной железы, печени и яичников. Как подчёркивают авторы работы, клеточное деление не ускорялось, то есть лекарства ускоряли только распространение рака, но не его рост (от чего, впрочем, не легче). Большую часть экспериментов выполняли in vitro, в клеточной культуре, а не с настоящей опухолью в живом организме, однако в случае рака печени и рака толстого кишечника их пересаживали мышам, после чего наблюдали, как опухолевые клетки под действием антидиабетических препаратов активно разбегаются по здоровым тканям.

Но причём тут антиоксиданты? Во-первых, альфа-липоевая кислота сама по себе является антиоксидантом, во-вторых, дальнейшие опыты показали, что ингибиторы дипептидилпептидазы тоже уменьшают уровень окислительного стресса в раковых клетках. И, что важно, с метастазированием было связано именно антиоксидантное действие лекарств: если у опухолевых клеток специально усиливали окислительный стресс, то они переставали активно мигрировать из первичной опухоли, несмотря на присутствие антидиабетических веществ с антиоксидантными свойствами.

Исследователи попытались копнуть ещё глубже, и в конце концов вышли на фактор транскрипции под названием NRF2. Факторами транскрипции называют специальные белки, которые связываются с определёнными последовательностями в ДНК, усиливая или ослабляя транскрипцию – синтез РНК-копии на нужном гене. Именно через факторы транскрипции проходит львиная доля регуляторных сигналов, управляющих генетической активностью. Оказалось, что все ингибиторы дипептидилпептидазы, взятые для эксперимента, активировали фактор NRF2, и именно его активация побуждала раковые клетки к расселению – когда NRF2 искусственно отключали, метастазирующая активность опухоли падала, и в её клетках появлялось меньше белков, необходимых для путешествий. То есть в результате получается такая схема: ингибиторы дипептидилпептидазы, содержащиеся в лекарствах против диабета, за счёт своего антиоксидантного эффекта действуют на транскрипционный фактор NRF2, а он, в свою очередь, «будит» метастатические гены. Другой лекарственный компонент, альфа-липоевая кислота, по словам исследователей, работает точно так же.

Любопытно, что насчёт NRF2 было известно, что его активность повышается под действием онкогенных белков, и что он нужен раковым клеткам, чтобы погасить окислительный стресс – то есть, очевидно, NRF2 активирует не только «миграционные» гены, но и антиоксидантные.

Здесь необходимо особо подчеркнуть, что подобные препараты, которые стимулируют метастатические процессы, не вызывают рак. И здесь можно вспомнить работу исследователей из Университета Макгилла, опубликовавших в 2012 году в Cancer Prevention Research статью, в которой они говорили, что антидиабетический метформин предотвращает возникновение опухолей – и предотвращает он их потому, что снижает окислительный стресс. То есть пока рака нет, антиоксидант делает так, чтобы его и дальше не было, но стоит только раковой клетке появиться, как эффект меняется на обратный.

Так или иначе, если учесть, что диабет и злокачественные опухоли часто сопровождают друг друга, возникает проблема, как подобрать правильную терапию. Здесь, безусловно, нужны дополнительные исследования, в том числе и клинические, которые оценили бы, насколько вредный эффект от всех упомянутых препаратов зависит от дозы – может, тут и проблемы-то нет, если окажется, что антидиабетические свойства лекарств проявляются при более низких дозах, чем способность подталкивать опухоль к метастазам.

По материалам The Scientist.

Что или кто, а также кому подает надежду? Всем, кто ее потерял после того как стандартные методы антираковой терапии перестали действовать. Это не первый и уверен далеко не последний луч надежды в лице не то чтобы малоизвестной, но мало что говорящей широкой публике о ее альфа-липоевой кислоты (АLA α-Lipoic Acid).

К своему сожалению, узнал об ее антираковых свойствах совсем недавно, поэтому и пишу только сейчас.

Что бы сразу было понятно, что стоит за пассажем о надежде, привожу полный текст реферата к опубликованной статье:
-“Revisiting the ALA/N (α-Lipoic Acid/LowDose Naltrexone) Protocol for People With Metastatic and Nonmetastatic Pancreatic Cancer: A Report of 3 New Cases”
-“Повторное рассмотрение протокола: (альфа-липоевая кислота/малые дозы Naltrexone) для пациентов с метастазным и неметастазным раком поджелудочной железы. Отчет о трех новых случаях.
“Abstract.
The authors, in a previous article, described the long-term survival of a man with pancreatic cancer and metastases to the liver, treated with intravenous alpha-lipoic acid and oral low-dose naltrexone (ALA/N) without any adverse effects. He is alive and well 78 months after initial presentation. Three additional pancreatic cancer case studies are presented in this
article. At the time of this writing, the first patient, GB, is alive and well 39 months after presenting with adenocarcinoma of the pancreas with metastases to the liver. The second patient, JK, who presented to the clinic with the same diagnosis wastreated with the ALA/N protocol and after 5 months of therapy, PET scan demonstrated no evidence of disease. The third patient, RC, in addition to his pancreatic cancer with liver and retroperitoneal metastases, has a history of B-cell lymphoma and prostate adenocarcinoma. After 4 months of the ALA/N protocol his PET scan demonstrated no signs of cancer. In this article, the authors discuss the poly activity of ALA: as an agent that reduces oxidative stress, its ability to stabilize NFkB, its ability to stimulate pro-oxidant apoptosic activity, and its discriminative ability to discourage the proliferation of malignant cells. In addition, the ability of lowdose naltrexone to modulate an endogenous immune response is discussed. This is the second article published on the ALA/N protocol and the authors believe the protocol warrants clinical trial”.
-“В предыдущей публикации авторы описывали случай длительной ремиссии пациента с раком поджелудочной железы и метастазами в печень. После 78 месяцев лечения с использованием внутривенных инъекций альфа-липоевой кислоты и малых доз налтрексона (ALA/N) он по-прежнему жив и нормально себя чувствует. Никаких серьезных побочных эффектов не было отмечено.
В настоящей работе рассмотрены три дополнительных случая выживания пациентов с аналогичным первоначальным диагнозом. К моменту написания этой статьи первый пациент GB с диагнозом аденокарцинома поджелудочной железы и метастазами в печень нормально себя чувствует после 39 месяцев наблюдения. У второго пациента JK с тем же диагнозом после пяти месяцев лечения по ALA/N протоколу PET scan не обнаружил никаких следов рака. Третий больной, в дополнение к раку поджелудочной железы с метастазами в печень и забрюшинными метастазами, страдал от В-клеточной лимфомы и аденокарциномы простаты. После четырех месяцев ALA/N протокола PET scan не обнаружил присутствия раковых новообразований.

В этой статье, авторы обсуждают многовекторную активность альфа-липоевой кислоты: в качестве агента, уменьшающего окислительный стресс, ее способность стабилизировать транскрипцио́нный фактор NF-κB, проокислительную апоптическую активность и ее способность избирательно ограничивать метастазную активность раковых клеток. В дополнение к сказанному, обсуждается роль малых доз налтрексона в модуляции внутреннего иммунного ответа. Это уже вторая публикация авторов о ALAN протоколе, который по их мнению заслуживает проведения клинических испытаний”.
Прежде чем двигаться дальше, полезно было бы пояснить некоторые упомянутые в реферате термины. Второй компонент протокола “low-dose naltrexone” – малые дозы налтрексона. Что это за налтрексон? Это синтетический вариант морфия, блокирующий опиатные рецепторы клеток нервной системы, используемые для лечения наркотической зависимости.
Транскрипцио́нный фактор NF-κB по образному выражению Давида Серван-Шрейбера – черный рыцарь раковой опухоли. Здесь об этом “рыцаре печального образа” говорилось не раз и не два https://montreal15.livejournal.com/5726.h – провоспалительная субстанция, в огромной степени отвечающая как за рост самой опухоли так и кровеносных сосудов, и метастазирование раковых клеток.
Апоптическая активность. Апоптоз – естественная или программированная смерть клетки. Раковые клетки от этой обязанности себя освободили.
Основой протокола является альфа-липоевая кислота. (В других работах помимо налтрексона в протокол включен еще один компонент – гидроксицитрат или гидроксицитрусовая кислота (HCA) – производная лимонной кислоты.)
Скорее всего я бы не стал писать этот пост, если бы это была только единичная публикация и только этих авторов (на самом деле разделенная ими на две статьи) В конце концов всего четыре пациента, маловато будет, даже с учетом тяжести диагноза, для серьезных обобщений.

Но дело не ограничивается результатами исследования только этих авторов. Аналогичные результаты получены и в других работах. Хотя этих исследований немного и насколько мне известно, пока еще не проводились клинические испытания, но опубликованные результаты тех немногих работ подтверждают выводы упомянутых выше авторов. Предложенный протокол вселяет надежду даже тем, кто ее полностью потерял.
Coffee break закончился, и сегодняшний текст это нелегкая прогулка и для меня тоже, но овчинка стоит выделки, очень советую потратить время и усилия, чтобы в этом разобраться.
Из тех немногих дополнительных публикаций, сошлюсь на еще одну:
– “Anticancer Res. 2014 Feb;34(2):973-80.Metabolic treatment of cancer: intermediate results of a prospective case series. Schwartz L1, Buhler L, Icard P, Lincet H, Steyaert JM.”.
Она мне особенно интересна, поскольку среди безнадежных больных с различными видами рака был один особый – eleventh patient with advanced prostate cancer resistant to hormonotherapy – 11й пациент с метастазным раком простаты.
-“Disease in the other patients was either stable or very slowly progressive. The patient with hormone-resistant prostate cancer had a dramatic fall in Prostate-Specific Antigen (90%), which is still decreasing”.
– “Болезнь других участников либо стабилизировалась, либо очень медленно прогрессировала, а у 11го  пациента с метастазным раком простаты значение PSA драматически (на 90%) снизилось и продолжает снижаться”.

Общий вывод скорее внушает оптимизм:
-“Conclusion: These very primary results suggest the lack of toxicity and the probable efficacy of metabolic treatment in chemoresistant advanced carcinoma. It is also probable that metabolic treatment enhances the efficacy of cytotoxic chemotherapy.”
-“Заключение. Предварительные результаты свидетельствуют о малой токсичности и возможно успешном лечении продвинутых случаев рака, резисторных к химиотерапии. Также возможно, что такое лечение совместимо и повышает эффективность химиотерапии”.

Авторы этой работы особо подчеркивали, что пациенты помимо того, что все они имели различные виды метастазного (в основном в печень) рака, прошли через несколько курсов химио- и радиотерапии. Другими словами, начали применять протокол с уже “убитой” иммунной системой, да и с огромным ущербом для всех других органов.
Какие выводы можно сделать на базе этих публикаций? Это еще одно подтверждение о том, что надежда умирает последней. Безусловно есть точка невозврата, когда ущерб от прогресса заболевания и методов лечения столь разрушителен, что уже не удается восстановить поврежденные системы и органы. Но никто не знает где этот рубикон, через который нельзя перейти.
С другой стороны, те немногочисленные клинические случаи, так детально описанные в этих исследованиях, подтверждают реальную возможность как минимум длительной ремиссии, даже для самых тяжелых больных (рак поджелудочной железы с метастазами в печень и другие органы).
Каким же образом кислота, которая уже давно известна своей ярко выраженной антиоксидантной активностью, и также давно широко используемая для повышения физических кондиций тех же спортсменов, которая доступна и свободно продается на многих сайтах, каким образом эта кислота может стать основным компонентом столь эффективного антиракового протокола?
Это сложно понять без понимания природы самой альфа-липоевой кислоты, уникальность которой заключается в том, что являясь митохондриальной (т.е., кислотой, которая находится внутри митохондрий) жирной кислотой, она непосредственно вовлечена в энергетический метаболизм митохондрий. Другими словами, она играет большую, если не сказать ключевую роль в тех проходящих в митохондриях многоступенчатых процессах (цикл Кребса), в результате которых при соединении глюкозы и кислорода образуется клеточная энергия АТР.
Кислота эта синтезируется самим организмом из поступающих к нам с пищей питательных веществ. Если посмотреть на ее молекулярную формулу, то окажется, что в ее составе имеется два атома серы, чему во многом, она обязана своими уникальными свойствами.

Это к вопросу о пользе органической серы. Еще раз напоминаю: “Пейте серу, господа”. Для тех, кто забыл   https://montreal15.livejournal.com/24531.h и https://montreal15.livejournal.com/24613.h
Авторы приведенных выше публикаций считают, что те очень обнадеживающие результаты описываемых ими клинических случаев удалось достичь благодаря многовекторному действию альфа-липоевой кислоты на метаболизм раковых клеток. С этим трудно не согласиться. Один NfkB – “черный рыцарь” раковой опухоли – чего стоит. Есть уже немало исследований, где показана прямая связь между активностью “черного рыцаря” и тяжестью ракового процесса. Отдельно бы об этом стоит поговорить.
Да, все это так, но нисколько не умаляя важности того, о чем пишут авторы упомянутых работ, на мой взгляд это только одна сторона  – сопутствующая сторона медали.
Другая сторона, которая опять же на мой дилетантский взгляд, является здесь определяющей, это участие альфа-липоевой кислоты в митохондральном метаболизме.
Почему это так принципиально важно? Я бы не рискнул заявлять такое, не чувствуя за своей спиной такие “глыбы”, как дважды лауреат Нобелевской премии доктор Отто Варбург. который утверждал, что существует бесчисленное множество причин возникновения рака, несравненно больше, чем для любого другого заболевания, но есть только одна исходная причина – замена дыхания кислородом в нормальных клетках на процесс ферментации глюкозы, и коллективная “глыба” в лице всего цвета американской онкологии, участвовавшего в “эпохальном” эксперименте. Результаты  которого помещаются  всего в одно предложение:
“Mitochondrial damage happens first, which then triggers nuclear genetic mutations that may lead to cancer”.      
“Первоначально происходит повреждение митохондрий, которые инициируют мутацию генов, что может привести к возникновению рака.” https://montreal15.livejournal.com/18805.h

Если посмотреть на методы борьбы с раком, то их условно можно разделить на две абсолютно неравные группы. Опять же условно: или убить “блудного сына”, или возвратить ”блудного сына”. Все, вся королевская рать во главе с иммунной системой, традиционными и альтернативными методами непременно хотят убить негодяя, а вот желающих его возвратить, трансформировать раковую клетку в нормальную: раз, два и обчелся.
Раз – это протокол доктора Будвиг. В чем его суть. Др Будвиг экспериментально показала, что содержащаяся в Омега-3 крайне ненасыщенная альфа-линоленовая кислота не только восстанавливает респираторные энзимы, но, что еще более важно, повышает электрический потенциал клеточной мембраны.
В этом вся суть. Да, митохондрии инициируют мутацию генов. Но почему они это делают? Потому что в результате самых различных причин, о чем упоминал доктор Варбург, они перестают эффективно работать, производство клеточной энергии АТР начинает падать. К чему это может привести? К тому, что напряжение на клеточной мембране снизится ниже критического уровня и тогда все, буквально все, прекратится. Ровно также, как в нашем телефоне или компьютере садится батарея, всякие действия прекращаются.
Кстати замечу, что напряжение на мембранах раковых клеток значительно ниже, чем у здоровых, поэтому они годятся только для собственного воспроизводства.
Откуда возникает электрический потенциал мембраны? От непрерывной работы натрий-калиевых “роторных” пронизывающих мембрану насосов, с каждым оборотом которых два положительных иона калия входят в клетку, и три положительных иона натрия из нее выбрасывается.
Так возникает разность потенциалов между внутренней и наружной поверхностями мембраны. Большая часть  производимой митохондриями клеточной энергии АТР расходуется на работу этих насосов (каждый оборот насоса забирает одну единицу АТР). Если энергии для их работы не хватает, электрический потенциал мембраны падает, а это еще больше снижает эффективность работы митохондрий. Возникает порочный круг. Вот тогда от митохондрий к генам поступает сигнал SOS, сигнал к мутации, к переходу на другой способ получения энергии, на анаэробный способ, получение энергии за счет ферментации глюкозы с выделением молочной кислоты в качестве побочного продукта. При этом нормальная клетка может временно включать анаэробный механизм.
Простой пример, демонстрирующий как это работает при физических нагрузках –«второе дыхание». Вы на пределе, кажется еще немного и все, больше не могу, но вдруг приходит резкое облегчение.

Включился еще один механизм получения энергии, механизм ферментации глюкозы, временно задействованный для выхода из внештатной ситуации. Как только она закончилась, он выключился. Но последствия, молочная кислота и боль в мышцах так быстро не проходят.
Теперь о возвращении “блудного сына”. С учетом роли альфа-липоевой кислоты в эффективности происходящих в митохондриях процессов, ее массированное поступление в клетки (за счет инъекций альфа-липоевой кислоты) может серьезно изменить баланс выхода АТР, что немедленно скажется на работе натрий-калиевых насосов и повышении потенциала клеточной мембраны. Дальше процесс может раскручиваться уже совсем в другом направлении. В направлении, когда митохондрии будут посылать сигналы генам на обратную мутацию, сворачивание анаэробного, кстати сказать, крайне неэффективного способа получения энергии, и на восстановление работы, и генерацию новых митохондрий.
Между прочим, работа натрий-калиевых насосов и все связанные с этим последствия уже здесь обсуждались, последний раз в тексте об абсцизовой кислоте
https://montreal15.livejournal.com/25545.h, которая по эффективности ничем не уступает
клеткам-убийцам иммунной системы. А вспомнил я о ней потому, что механизм ее воздействия на раковые клетки прямо противоположен альфа-липоевой кислоте. Она снижает электрический потенциал мембраны раковых клеток до такой степени, что они перестают функционировать и погибают.
Теперь можно опять вспомнить тезис доктора Варбурга, о множестве причин, ведущих к перерождению клетки. Причин действительно множество, но все их можно разделить всего на две группы: недостаток исходных материалов (витамины, минералы, микроэлементы и т.п) и наличие токсинов, включая энергетические.

Если ничего не менять, то ничто и не поможет, включая альфа-липоевую кислоту. Хотя во всех цитируемых работах главным элементом протокола остается ALA/N, но свита играет короля, где в роли свиты – те изменения и добавления, которые пациентам необходимо внести в свои ежедневные привычки, от чего-то отказаться и что-то привнести (я бы особо обратил внимание на минералы: магний, сера, калий и селен).
С описанием протокола есть определенные сложности, связанные не столько с отсутствием конкретных деталей, хотя не все там написано так подробно, как хотелось бы, а с недостатком информации о входящих в протокол компонентах.
Привожу описание протокола, представленное в одной из публикаций:
-“The major therapeutic agents were intravenous (IV) α-lipoic acid (ALA), 300 to 600 mg,2 days per week, and low-dose naltrexone (LDN), 4.5 mg by mouth at bedtime. In addition, a triple antioxidant regimen consisting of oral ALA (600 mg per day), selenium(200 mcg twice daily),and silymarin (300 mg 4 times a day) was started. JA was also placed on a general y accepted-as healthy diet and lifestyle program”
-“Главный терапевтический элемент протокола – внутривенное введение альфа-липоевой кислоты (300-600 мг, два раза в неделю) и небольшие(4.5 мг) оральные дозы налтрексона перед сном. В дополнение к этому – тройной антиоксидантный режим, состоящий из орального приема альфа-липоевой кислоты (600 мг в день), селена(200 мкг два раза в день) и четыре раза в день по 300 мг silymarin (коммерческое название антиоксиданта, извлекаемого из цветка чертополоха, наиболее часто применяют при проблемах с печенью, но не только, обязательно об этом напишу). Пациент в целом перешел на здоровую диету и здоровый образ жизни.”
В описаниях других разновидностях протокола, помимо некоторых новых элементов приведены, что очень важно, коммерческие названия компонентов, позволяющие легко найти сайты, где их можно заказать:
α-lipoic acid (ALA) (Thioctacid),   Naltrexone (Revia), Hydroxycitrate (Solgar), oral α-lipoic acid (Tiobec).
Все перечисленное несложно найти, но часть из них находится не на англоязычных, а на немецких и итальянских сайтах и не владея этими языками, трудно разобраться с деталями. Кроме того, не очень уверен в их доступности для всех желающих. Поэтому хорошо бы найти более доступные аналоги.

Одному мне с этим никак не справиться. Надеюсь на Ваше участие. Попробуйте поговорить с врачами или фармацевтами, если найдется что-то полезное пожалуйста, оставьте комментарий.